Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Qué es la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Es la forma primaria, de causa genética, dentro del conjunto de la linfohistiocitosis. Se conoce por las siglas FHL (del inglés familial hemophagocytic lymphohistiocytosis) y, en la literatura más antigua, con el nombre de reticulosis hemofagocítica familiar. Lo que la separa de las formas secundarias no es el cuadro clínico, que resulta casi indistinguible, sino el sustrato: aquí el fallo del sistema de defensa está escrito en el genoma desde el nacimiento.

La herencia es autosómica recesiva. El niño afectado ha recibido dos copias alteradas del mismo gen, una de cada progenitor. Los padres, portadores de una sola copia, suelen estar sanos, lo que explica que la enfermedad aparezca sin antecedentes familiares evidentes. Cerca del noventa por ciento de los diagnósticos corresponden a menores de dos años.

La base molecular: un defecto de la citotoxicidad

El punto de partida es siempre el mismo. Los linfocitos T citotóxicos y las células NK eliminan a las células infectadas o tumorales liberando gránulos que contienen perforina y granzimas: la perforina abre poros en la membrana de la diana y las granzimas entran por ellos para inducir su muerte. Ese acto de citotoxicidad cumple una segunda función menos evidente, la de apagar la respuesta una vez neutralizada la amenaza.

Cuando alguno de los genes que gobiernan la formación, el transporte o la liberación de esos gránulos está mutado, la célula agresora no consigue destruir a su diana ni, por tanto, retirar el estímulo. El linfocito permanece activado, sigue segregando citoquinas y arrastra a los macrófagos a una activación igualmente sostenida. Se genera así la tormenta de citoquinas y la hemofagocitosis que definen el cuadro. El defecto es de función, no de número: hay linfocitos y hay células NK, pero no matan.

Los genes implicados y los subtipos

Se distinguen cinco subtipos numerados (FHL-1 a FHL-5) según el gen alterado. El primero, FHL-1, se ligó a una región del cromosoma 9 sin que se haya identificado el gen concreto. Los cuatro restantes tienen gen conocido, y todos ellos codifican piezas de la misma vía de la citotoxicidad:

FHL-2 se debe a mutaciones en PRF1, el gen de la perforina, la proteína que perfora la membrana de la célula diana. FHL-3 afecta a UNC13D, que codifica la proteína Munc13-4, necesaria para que los gránulos se fusionen con la membrana antes de vaciarse. FHL-4 corresponde a STX11 (sintaxina-11), descrito inicialmente en familias de origen kurdo y asociado a una enfermedad algo menos grave. FHL-5 se relaciona con STXBP2, que produce Munc18-2, la proteína que se asocia a la sintaxina para completar la liberación. Perforina y regulación de la exocitosis de gránulos: dos eslabones de una misma cadena.

PRF1 y UNC13D concentran la mayoría de los casos con diagnóstico molecular, en conjunto alrededor de la mitad. Aun así, en una proporción alta de pacientes con sospecha firme de forma familiar, incluso con consanguinidad, no se halla ninguna mutación en los genes conocidos, lo que indica que quedan genes por descubrir. La distribución de las variantes tiene un componente geográfico: las mutaciones de STX11 son más frecuentes en familias turcas, mientras que las de PRF1 predominan en poblaciones de Oriente Próximo.

Entidades emparentadas con base genética

Más allá de los cinco subtipos clásicos, ciertos síndromes genéticos que alteran la biología de los gránulos citotóxicos pueden debutar con un episodio de linfohistiocitosis. Ocurre en el síndrome de Griscelli tipo 2 (gen RAB27A) y en el de Chediak-Higashi (gen LYST), ambos acompañados de alteraciones de la pigmentación, y en los síndromes linfoproliferativos ligados al cromosoma X. Comparten con la FHL el mismo talón de Aquiles: una célula citotóxica que no descarga bien sus gránulos.

Preguntas frecuentes

Qué significan las siglas FHL

Corresponden al inglés familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, es decir, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar. Se numeran del 1 al 5 según el gen responsable.

Se hereda siempre de los dos padres

Sí. La herencia es autosómica recesiva: hacen falta dos copias mutadas del gen, una aportada por cada progenitor. Los padres, con una sola copia alterada, suelen ser portadores sanos, motivo por el cual la enfermedad aparece a menudo sin antecedentes familiares aparentes.

En qué se diferencia de la forma secundaria

La forma familiar tiene un defecto genético de base y se manifiesta habitualmente en la primera infancia. La secundaria surge en respuesta a una infección grave, una neoplasia o una enfermedad autoinmune, sin ese defecto hereditario. El cuadro clínico es tan parecido que la distinción se apoya en los antecedentes y, sobre todo, en el estudio genético.

Siempre se encuentra la mutación responsable

No. En una proporción considerable de casos con sospecha clara, incluso con historia familiar, el estudio de los genes conocidos no identifica ninguna variante. Se asume que existen genes implicados todavía por caracterizar.

Referencias

1. Manual MSD versión para profesionales. Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). Disponible en: www.msdmanuals.com
2. Síndromes hemofagocíticos (I): concepto, clasificación, fisiopatología y clínica. Anales de Pediatría Continuada. Disponible en: www.elsevier.es
3. Orphanet. Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (genes PRF1, STX11, STXBP2, UNC13D). Disponible en: www.orpha.net
4. Astigarraga I, et al. Síndromes hemofagocíticos: la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces. An Pediatr (Barc). Disponible en: www.analesdepediatria.org