CD11a/CD18

Qué es CD11a/CD18

CD11a/CD18 pertenece a la familia de las integrinas beta2, un grupo de moléculas de adhesión cuya expresión se restringe a las células de estirpe leucocitaria. Fue identificado en 1981 por Timothy Springer y colaboradores, que generaron anticuerpos monoclonales contra linfocitos murinos y observaron que el bloqueo de una glicoproteína de superficie abolía la capacidad citotóxica de los linfocitos T. Un año después, el mismo grupo confirmó la presencia de la molécula homóloga en leucocitos humanos. El acrónimo LFA-1, acuñado en aquellas publicaciones, refleja esa función original: antígeno asociado a la función linfocitaria.

La subunidad alfa (CD11a, codificada por el gen ITGAL en el cromosoma 16p11.2) se asocia de forma no covalente con la subunidad beta2 (CD18, gen ITGB2, cromosoma 21q22.3). Cada cadena atraviesa la membrana plasmática una sola vez, y ambas poseen colas citoplasmáticas cortas que conectan con el citoesqueleto de actina. Se trata de la única integrina beta2 presente en todos los tipos leucocitarios sin excepción: linfocitos T, linfocitos B, células NK, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Las otras integrinas beta2 tienen distribuciones más restringidas.

Ligandos y mecanismo de activación

Los ligandos principales de LFA-1 son las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) e ICAM-3 (CD50), todas ellas miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. La unión se produce a través del dominio I (o dominio A) insertado en la cadena alfa L, un motivo de unos 200 aminoácidos que contiene un sitio de coordinación para magnesio denominado MIDAS. El ión metálico estabiliza el contacto directo con los residuos del dominio 1 de ICAM-1.

En condiciones de reposo el heterodímero adopta una conformación plegada, de baja afinidad. La señalización intracelular desencadenada por quimiocinas o por el receptor del linfocito T provoca un cambio conformacional rápido (activación inside-out) que extiende la molécula y expone el sitio de unión al ligando. El resultado es una transición escalonada: conformación cerrada, conformación extendida de afinidad intermedia y conformación extendida abierta de alta afinidad. Solo esta última permite la adhesión estable. Ese carácter regulable distingue a LFA-1 de las moléculas de adhesión que se expresan de forma constitutiva.

LFA-1 en la cascada de adhesión leucocitaria

Durante la respuesta inflamatoria, el reclutamiento de leucocitos hacia el tejido afectado sigue una secuencia bien definida. El paso inicial, el rodamiento sobre la pared vascular, corre a cargo de las selectinas. A continuación, las quimiocinas presentes en la superficie endotelial activan las integrinas del leucocito (entre ellas LFA-1), que pasan de la conformación plegada a la extendida y se unen con firmeza a ICAM-1 en la célula endotelial. Esa adhesión firme detiene al leucocito sobre el endotelio.

Viene después la migración transendotelial o diapédesis, en la que el leucocito atraviesa la barrera endotelial, la membrana basal y la vaina de pericitos para alcanzar el tejido intersticial. LFA-1 participa sobre todo en la fase de adhesión firme y en los primeros momentos del cruce endotelial, mientras que la integrina hermana Mac-1 (CD11b/CD18) predomina en la penetración de la membrana basal. En los neutrófilos, trabajos de imagen intravital han demostrado que ambas integrinas operan en sitios de cruce distintos y complementarios.

Papel en la sinapsis inmunológica

La adhesión entre un linfocito T y una célula dendrítica que le presenta un antígeno forma una estructura organizada llamada sinapsis inmunológica. LFA-1 se concentra en el anillo periférico de esa sinapsis (pSMAC), donde su unión a ICAM-1 proporciona la estabilidad mecánica necesaria para que el receptor del linfocito T interaccione con el complejo péptido-MHC durante el tiempo suficiente. Sin esa plataforma de adhesión, la señalización antigénica no alcanza el umbral de activación.

No se limita a anclar. La señalización bidireccional (outside-in) que genera LFA-1 tras unirse a ICAM-1 contribuye a la activación del linfocito: estimula la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-alfa y potencia la expansión clonal. En los linfocitos T citotóxicos, el contacto LFA-1/ICAM-1 orienta la liberación polarizada de los gránulos líticos hacia la célula diana.

Deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1

Las mutaciones en el gen ITGB2 que codifica CD18 causan la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1 (LAD-1), una inmunodeficiencia primaria de herencia autosómica recesiva. Al perderse la cadena beta2, ninguna de las tres integrinas beta2 (LFA-1, Mac-1, CD11c/CD18) puede ensamblarse correctamente ni expresarse en la superficie celular. Los pacientes con LAD-1 presentan infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes desde los primeros meses de vida, con una llamativa dificultad para formar pus: los neutrófilos circulan en números elevados pero no consiguen abandonar el torrente sanguíneo porque carecen de las integrinas necesarias para adherirse al endotelio y migrar al foco infeccioso. La gravedad del cuadro depende del nivel residual de expresión de CD18 en la membrana.

Preguntas frecuentes

¿Por qué recibe el nombre de LFA-1?

El acrónimo proviene de lymphocyte function-associated antigen-1. Lo acuñaron Springer y Davignon en 1981-1982 al descubrir que el bloqueo con anticuerpos monoclonales de esta glicoproteína de superficie impedía que los linfocitos T citotóxicos destruyeran sus células diana. Se eligió el nombre antes de conocer su estructura molecular; para cuando se supo que era una integrina, el acrónimo ya se había asentado en la literatura.

¿Es lo mismo CD11a/CD18 que CD11b/CD18?

No. Ambas son integrinas beta2 y comparten la cadena CD18, pero sus cadenas alfa son diferentes (CD11a frente a CD11b) y sus funciones, aunque solapantes, no coinciden del todo. LFA-1 se expresa en todos los leucocitos y media sobre todo la adhesión intercelular a través de las ICAM, mientras que Mac-1 se concentra en células mieloides (monocitos, neutrófilos) y actúa además como receptor del fragmento iC3b del complemento, facilitando la fagocitosis de partículas opsonizadas.

¿En qué se diferencia LFA-1 de las integrinas beta1 como VLA-4?

Las integrinas beta1 (VLA-4 y otras) se expresan tanto en leucocitos como en células no inmunitarias, y sus ligandos principales son componentes de la matriz extracelular (fibronectina, colágeno, laminina) o, en el caso de VLA-4, la molécula endotelial VCAM-1. LFA-1 es exclusivamente leucocitaria y reconoce las ICAM, no proteínas de la matriz. Esa restricción de expresión y de ligando refleja funciones diferentes dentro de la cascada de adhesión.

¿Qué ocurre si falta CD18?

Se produce la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1 (LAD-1), una enfermedad rara. Los leucocitos no pueden adherirse al endotelio ni migrar a los tejidos infectados, y los pacientes sufren infecciones graves y recurrentes. La enfermedad se manifiesta desde la lactancia.

Referencias

1. MedlinePlus. Enfermedades infecciosas.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Generalidades sobre las inmunodeficiencias.
3. UniProt Consortium. ITGAL - Integrin alpha-L (P20701).
4. NCBI Gene. ITGAL - integrin subunit alpha L (Gene ID: 3683).