CD11b/CD18

Qué es CD11b/CD18

Mac-1 es un heterodímero formado por la cadena alfa M (CD11b, unos 165 kDa, gen ITGAM en el cromosoma 16p11.2) y la cadena beta2 (CD18, gen ITGB2, cromosoma 21q22.3), la misma subunidad beta compartida con LFA-1 (CD11a/CD18) y con CD11c/CD18. El nombre Mac-1, abreviatura de macrophage-1 antigen, procede de las primeras observaciones con anticuerpos monoclonales que revelaron una glicoproteína abundante en la superficie del macrófago.

LFA-1 se expresa en todos los leucocitos; Mac-1, en cambio, se concentra en la línea mieloide. Los linfocitos T y B apenas la expresan en condiciones normales. La cadena CD11b contiene un dominio I (o dominio A) que alberga el sitio MIDAS de coordinación con cationes divalentes y constituye la zona de contacto directo con los ligandos.

Doble función: receptor del complemento y molécula de adhesión

La identidad dual de Mac-1 merece una aclaración. Como receptor del complemento tipo 3 (CR3), reconoce el fragmento iC3b generado por la degradación de C3b sobre la superficie del patógeno opsonizado. Esa unión desencadena la internalización del microorganismo por fagocitosis, un mecanismo que opera sin necesidad de receptores Fc. No es la única vía de ingesta fagocítica del neutrófilo, pero sí una de las más eficaces frente a bacterias recubiertas de complemento.

Como molécula de adhesión, Mac-1 se une también a ICAM-1 (CD54), a fibrinógeno plasmático, al factor X de la coagulación y a diversas proteínas catiónicas liberadas desde los gránulos leucocitarios (elastasa, mieloperoxidasa, factor plaquetario 4). Esa pluralidad de ligandos es inusual entre las integrinas y convierte a Mac-1 en una molécula con funciones que van más allá de la simple adhesión célula-célula. Durante la cascada de reclutamiento leucocitario, Mac-1 interviene sobre todo en la fase de migración a través de la membrana basal subendotelial, mientras que LFA-1 predomina en la adhesión firme al endotelio propiamente dicho.

Mac-1 en la respuesta inflamatoria del neutrófilo

En el neutrófilo en reposo, la mayor parte de Mac-1 se almacena en las membranas de los gránulos secretores y de los gránulos específicos (también llamados gránulos secundarios). Cuando una señal inflamatoria activa la célula, esos gránulos se fusionan con la membrana plasmática y la densidad de Mac-1 en la superficie celular puede multiplicarse varias veces en pocos minutos. Es un fenómeno cuantitativamente importante: el neutrófilo activado llega a exhibir más de 200 000 moléculas de Mac-1 por célula.

Esa movilización rápida le permite al neutrófilo adherirse al endotelio inflamado, atravesar la pared vascular (diapédesis) y, una vez en el tejido, fagocitar los patógenos opsonizados con iC3b. Estudios con microscopía intravital de dos fotones han identificado puntos preferentes de cruce (denominados hotspots) en la membrana basal perivascular, donde Mac-1 guía al neutrófilo a través de los espacios entre pericitos. LFA-1 y Mac-1 actúan en pasos secuenciales del mismo proceso, no en competencia.

Diferencias con LFA-1 y con CD11c/CD18

Las tres integrinas beta2 comparten la cadena CD18, pero sus cadenas alfa determinan distribución, ligandos y funciones distintas. LFA-1 reconoce las moléculas ICAM (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3) y se expresa en todos los leucocitos; su función central es la adhesión intercelular y la formación de la sinapsis inmunológica. Mac-1 reconoce iC3b (además de ICAM-1 y fibrinógeno) y predomina en células mieloides; su función más característica es la fagocitosis mediada por complemento.

CD11c/CD18 (p150,95 o CR4) también une iC3b, con menor afinidad que Mac-1, y se utiliza sobre todo como marcador de células dendríticas en el ratón. En el ser humano, su relevancia funcional parece menor que la de Mac-1 y LFA-1, si bien sigue siendo objeto de investigación.

Relevancia en la deficiencia de adhesión leucocitaria

Las mutaciones del gen ITGB2 (cadena CD18) suprimen la expresión de superficie de las tres integrinas beta2 y causan la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1 (LAD-1). Quienes la padecen carecen simultáneamente de LFA-1, Mac-1 y CD11c/CD18. La pérdida de Mac-1 contribuye de forma directa a la incapacidad de los neutrófilos para fagocitar patógenos opsonizados con complemento, lo que explica en parte la susceptibilidad a infecciones bacterianas y fúngicas graves que caracteriza esta inmunodeficiencia.

Conviene mencionar que un polimorfismo frecuente del gen ITGAM (variante R77H, rs1143679) se ha asociado con un riesgo aumentado de lupus eritematoso sistémico. La variante reduce la capacidad de Mac-1 para unir iC3b y para regular la señalización inmunitaria, lo que podría facilitar la pérdida de tolerancia.

Preguntas frecuentes

¿Qué significan las siglas Mac-1 y CR3?

Mac-1 es la abreviatura de macrophage-1 antigen, un nombre acuñado en los años ochenta cuando se identificó esta glicoproteína como antígeno abundante en la superficie del macrófago. CR3 (complement receptor type 3) designa la misma molécula desde la perspectiva de su función como receptor del fragmento iC3b del complemento. Son dos nombres para la misma proteína, usados según el contexto.

¿Es Mac-1 lo mismo que LFA-1?

No. Comparten la cadena beta (CD18), pero la cadena alfa es diferente: CD11b en Mac-1, CD11a en LFA-1. Mac-1 se expresa sobre todo en células mieloides y funciona como receptor fagocítico del complemento. LFA-1 está en todos los leucocitos y media la adhesión intercelular, especialmente durante la formación de la sinapsis inmunológica.

¿Qué ocurre si Mac-1 no funciona correctamente?

Depende de la causa. Si falla por una mutación en CD18 (cadena beta2), se produce la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1, con infecciones graves recurrentes. Si el problema reside en un polimorfismo de la cadena CD11b (como la variante R77H), el riesgo principal documentado es el de desarrollar lupus eritematoso sistémico, no una inmunodeficiencia clásica.

¿Cuántos ligandos reconoce Mac-1?

Más de treinta, según recuentos publicados. Los más relevantes desde el punto de vista fisiológico son iC3b (fagocitosis mediada por complemento), ICAM-1 (adhesión al endotelio), fibrinógeno (interacción con el sistema hemostático) y diversas proteínas catiónicas de los gránulos leucocitarios. Esa promiscuidad de ligandos refleja la versatilidad funcional de la molécula.

Referencias

1. MedlinePlus. Infecciones.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Aproximación al paciente con sospecha de inmunodeficiencia.
3. UniProt Consortium. ITGAM - Integrin alpha-M (P11215).
4. NCBI Gene. ITGAM - integrin subunit alpha M (Gene ID: 3684).