Acetiltransferasa

Qué es la acetiltransferasa

Una acetiltransferasa es cualquier enzima capaz de catalizar la transferencia del grupo acetilo (CH₃CO−) desde un donante activado —típicamente acetil-CoA— hasta un átomo aceptor de otra molécula. En la nomenclatura internacional de enzimas, todas pertenecen a la subclase de las aciltransferasas (EC 2.3.1.-) y se diferencian entre sí por el átomo sobre el que depositan el acetilo y por la naturaleza del aceptor. Hay entradas EC separadas para cada caso: EC 2.3.1.5 para las arilamina N-acetiltransferasas, EC 2.3.1.6 para la colina O-acetiltransferasa, EC 2.3.1.48 para las histona acetiltransferasas, EC 2.3.1.87 para la serotonina N-acetiltransferasa y EC 2.3.1.28 para la cloranfenicol O-acetiltransferasa, entre muchas otras.

El nombre del grupo expresa con precisión su química. "Acetil-" procede del latín acetum, vinagre, y designa el resto de dos carbonos que se desplaza. "Trans-" indica el cambio de posición de ese grupo. "Ferasa" condensa el verbo latino ferre, llevar, con el sufijo -asa que la bioquímica reservó a finales del XIX para nombrar enzimas. Una acetiltransferasa, literalmente, es una enzima que lleva un acetilo de un sitio a otro. La denominación se acuñó en cuanto los bioquímicos comprendieron que la acetilación —es decir, la incorporación de grupos acetilo a moléculas biológicas— constituía un mecanismo regulador con identidad propia, comparable a la fosforilación.

Lo característico de las acetiltransferasas es la pluralidad de sus sustratos. Una histona, una arilamina farmacológica, una molécula de colina y un residuo de lisina enterrado en una proteína citoplasmática son moléculas sin parentesco visible, pero todas pueden recibir un acetilo y todas tienen su acetiltransferasa específica. Esa especificidad la dictan los aminoácidos del centro activo de cada enzima, no el grupo químico que se transfiere, que es siempre el mismo.

Tipos de acetilación según el átomo aceptor

Las acetiltransferasas se clasifican en tres grandes grupos según el átomo de la molécula aceptora que recibe el acetilo. Las N-acetiltransferasas lo depositan sobre un átomo de nitrógeno: el grupo amino terminal de una proteína, el grupo ε-amino de una lisina en una histona o el nitrógeno aromático de una arilamina farmacológica. Las O-acetiltransferasas transfieren el acetilo sobre un grupo hidroxilo: el de la colina, el de la serina o el de la treonina, en algunos casos también el de moléculas pequeñas como la carnitina o el cloranfenicol. Las S-acetiltransferasas trabajan sobre grupos tiol, casi siempre el azufre de un residuo de cisteína. La acetiltransacilasa del complejo sintasa de ácidos grasos, por ejemplo, encajaría técnicamente entre las S-acetiltransferasas, aunque por convención histórica se la denomina aparte.

La reacción genérica es siempre del mismo tipo: acetil-CoA + sustrato → CoA + sustrato-acetilado. Lo que cambia entre acetiltransferasas no es la química del paso —una transesterificación o una transamidación, según el aceptor— sino dónde ocurre, cuándo, sobre qué proteína y con qué consecuencias.

Histona acetiltransferasas y regulación de la cromatina

Las histona acetiltransferasas (HAT, EC 2.3.1.48) son, probablemente, la familia más estudiada de las dos últimas décadas. Acetilan residuos específicos de lisina situados en las colas amino-terminales de las histonas del nucleosoma. La incorporación del acetilo neutraliza la carga positiva de la lisina y, con ella, parte de la atracción electrostática que mantiene a la histona pegada al ADN de carga negativa. El resultado es una cromatina más relajada, accesible al aparato basal de transcripción y, en consecuencia, propicia a la expresión de los genes alojados en esa región.

En el genoma humano se reconocen al menos tres grandes familias de HAT —GNAT, MYST y la pareja p300/CBP— y comprenden enzimas de gran relevancia clínica. La proteína CBP (CREB-binding protein) y su parálogo p300 acetilan no solo histonas, sino también factores de transcripción como p53, y se han implicado en cáncer, en el síndrome de Rubinstein-Taybi y en numerosas leucemias mediante translocaciones cromosómicas. La identificación del primer gen HAT —el HAT A de Tetrahymena, ortólogo de Gcn5 en levaduras— por James Brownell y C. David Allis en 1996 conectó la modificación de histonas con la regulación transcripcional y marcó el arranque de la epigenética molecular moderna.

El equilibrio entre acetilación y desacetilación lo asegura la pareja funcional de las HAT: las histona desacetilasas (HDAC), que retiran el acetilo y devuelven la cromatina a un estado compactado y silente. Cuando ese equilibrio se rompe —por sobreexpresión o pérdida de función— el patrón de expresión génica se desordena. Es uno de los mecanismos epigenéticos de la oncogénesis más caracterizados.

N-acetiltransferasas y metabolismo de fármacos

En el hígado, las arilamina N-acetiltransferasas (EC 2.3.1.5) catalizan una de las reacciones más relevantes del metabolismo de fase II de los fármacos. Las dos enzimas humanas, NAT1 y NAT2, comparten un 87 % de identidad de secuencia, pero su comportamiento clínico es muy distinto: NAT1 es prácticamente invariable en la población, mientras que el gen NAT2 presenta una variabilidad notable, con más de treinta haplotipos descritos. Esta variabilidad se traduce en tres fenotipos: acetiladores rápidos, intermedios y lentos.

El interés clínico se descubrió en los años cincuenta del siglo XX, durante el despliegue masivo de la isoniazida frente a la tuberculosis. La eliminación plasmática del fármaco mostraba dos modas claras según los pacientes, dato que llevó a postular un polimorfismo de acetilación con base genética. Hoy se sabe que el fenómeno depende sobre todo de NAT2, y que la proporción de acetiladores lentos varía mucho según las poblaciones: en Europa caucásica y en África subsahariana se acerca al 50-60 %, en el este asiático cae por debajo del 30 %. Los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de neuropatía periférica por isoniazida, de síndrome lúpico inducido por hidralazina o procainamida y de reacciones cutáneas a sulfamidas y a la dapsona. El campo es uno de los primeros y mejor establecidos de la farmacogenética.

Más allá del ámbito terapéutico, NAT1 y NAT2 acetilan también arilaminas presentes en el humo del tabaco y en aminas heterocíclicas formadas al cocinar carne a alta temperatura. Esta activación metabólica puede transformar precursores inertes en compuestos electrofílicos con capacidad cancerígena, lo que explica las asociaciones epidemiológicas entre fenotipo NAT2 y cáncer de vejiga o colorrectal en estudios de casos y controles.

Colina, serotonina y otras acetiltransferasas con función fisiológica

La colina O-acetiltransferasa (ChAT, EC 2.3.1.6) sintetiza acetilcolina en el citoplasma de las neuronas colinérgicas, uniendo el acetilo del acetil-CoA al hidroxilo de la colina. Es el marcador histológico clásico del sistema colinérgico, central y periférico. La carnitina O-acetiltransferasa (EC 2.3.1.7), por su parte, equilibra los pools de acetil-CoA entre matriz mitocondrial y citosol; participa en el transporte de acilos cortos hacia la beta-oxidación mitocondrial.

Una de las acetiltransferasas con función fisiológica más definida es la aralquilamina N-acetiltransferasa (AANAT, EC 2.3.1.87), también llamada serotonina N-acetiltransferasa. Trabaja en los pinealocitos durante la fase oscura del ritmo circadiano y convierte la serotonina en N-acetilserotonina, intermediario obligado de la síntesis nocturna de melatonina. La actividad de AANAT está fuertemente regulada por la luz: sube en la oscuridad, cae cuando la retina detecta luminosidad. Es, en buena medida, el motor químico que sincroniza el reloj interno con el ciclo día-noche.

Mención aparte merece la cloranfenicol O-acetiltransferasa (CAT, EC 2.3.1.28), una enzima bacteriana que acetila el grupo hidroxilo del antibiótico cloranfenicol e inactiva su capacidad de unirse al ribosoma. Es uno de los mecanismos más antiguos de resistencia antibacteriana caracterizados a nivel molecular y se usó, durante décadas, como gen reportero estándar en biología molecular antes de la generalización de la GFP.

Diferenciación con la acetiltransacilasa

El parentesco lingüístico entre acetiltransferasa y acetiltransacilasa es estrecho, pero conviene mantener la distinción. La acetiltransacilasa nombra una actividad muy concreta, integrada en el complejo sintasa de ácidos grasos, que carga el acetilo inicial sobre la cisteína del centro activo o sobre el brazo de la proteína portadora de acilos. La acetiltransferasa, por el contrario, designa una clase amplia de enzimas con sustratos y funciones diversas; en algunas clasificaciones la propia acetiltransacilasa quedaría dentro de las S-acetiltransferasas, pero la convención histórica de la bioquímica de los ácidos grasos ha mantenido las dos denominaciones separadas.

Una manera práctica de diferenciarlas: si la conversación va sobre lipogénesis, ácido graso sintasa, palmitato o malonil-CoA, el término correcto es acetiltransacilasa. Si va sobre cromatina, expresión génica, metabolismo de isoniazida, neurotransmisión colinérgica o síntesis de melatonina, el término correcto es acetiltransferasa.

Hitos históricos

La historia de las acetiltransferasas se compone de varios hilos. El primero arrancó en los años cuarenta con David Nachmansohn y A. L. Machado, que caracterizaron en cerebro la actividad enzimática responsable de la síntesis de acetilcolina; aquella enzima resultaría ser la ChAT. El segundo se desarrolló en los años cincuenta y sesenta en torno a la inactivación de la isoniazida, cuando Donald Price Evans, en la Universidad de Liverpool, demostró que el polimorfismo de acetilación era un rasgo mendeliano —el primer ejemplo bien documentado de variabilidad farmacogenética en humanos—. El tercero, ya en los años noventa, lo abrieron Brownell y Allis con el descubrimiento de la actividad HAT en una proteína nuclear de Tetrahymena, y conectó la acetilación con la regulación de la expresión génica de un modo que la biología molecular no había sospechado hasta entonces.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra acetiltransferasa?

La palabra se descompone con claridad. "Acetil-", del latín acetum, vinagre, alude al resto de dos carbonos que la enzima transfiere. "Trans-", también del latín, indica que el grupo cambia de lugar entre dos moléculas. "Ferasa" combina el verbo ferre, llevar, con el sufijo bioquímico -asa que designa enzimas. Una acetiltransferasa, en suma, es una enzima que lleva el acetilo de un sustrato a otro.

¿Cuántas acetiltransferasas distintas existen?

No hay un número cerrado. La clasificación oficial de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular reúne varias decenas de entradas EC distintas bajo la categoría 2.3.1.-, todas ellas aciltransferasas que transfieren acetilo u otros acilos cortos. Solo en el genoma humano hay alrededor de una veintena de histona acetiltransferasas, dos arilamina N-acetiltransferasas, las acetiltransferasas N-terminales que modifican proteínas recién sintetizadas y otras tantas enzimas con sustratos especializados.

¿Qué son los acetiladores rápidos y lentos?

Es la traducción clínica del polimorfismo del gen NAT2. Cada persona porta dos copias del gen, y según las variantes que herede su capacidad para acetilar fármacos como la isoniazida será rápida, intermedia o lenta. Los acetiladores lentos eliminan más despacio el fármaco original y acumulan mayor riesgo de reacciones adversas en el tratamiento de la tuberculosis o frente a hidralazina, procainamida, sulfamidas y dapsona. Es el caso más antiguo y mejor caracterizado de la farmacogenética humana.

¿Qué relación tienen las acetiltransferasas con la epigenética?

Las histona acetiltransferasas, junto con las histona desacetilasas, regulan el grado de acetilación de las colas de las histonas. Esa modificación química no altera la secuencia del ADN, pero determina si la cromatina está abierta —y los genes accesibles para transcribirse— o compactada y silente. La acetilación de histonas es una de las marcas epigenéticas mejor caracterizadas, y los patrones aberrantes de actividad HAT/HDAC se han implicado en cáncer, enfermedades neurodegenerativas y trastornos del desarrollo como el síndrome de Rubinstein-Taybi.

¿Es lo mismo acetiltransferasa que acetiltransacilasa?

No. La acetiltransferasa es un término amplio que engloba muchas enzimas, dedicadas a sustratos tan diversos como las histonas del núcleo, los fármacos del hígado, la colina de las neuronas colinérgicas o la serotonina del pinealocito. La acetiltransacilasa, en cambio, denota una sola actividad específica del complejo sintasa de ácidos grasos, encargada de iniciar la fabricación de palmitato. La química básica —transferir un grupo acetilo desde acetil-CoA— es común, pero los contextos biológicos y las consecuencias funcionales son distintos.

Referencias

1. Finegold DN. Usos clínicos de la genética. Manual MSD, versión para profesionales.
2. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. N-Acetyltransferase 2; NAT2 (OMIM #612182). Online Mendelian Inheritance in Man, Johns Hopkins University.
3. National Center for Biotechnology Information. NAT2 N-acetyltransferase 2 [Homo sapiens]. NCBI Gene Database, National Library of Medicine.
4. Swiss Institute of Bioinformatics. EC 2.3.1.48 histone acetyltransferase. Base de datos ENZYME, nomenclatura oficial IUBMB.