Acetiltransacilasa

Qué es la acetiltransacilasa

La acetiltransacilasa es una actividad enzimática de tipo transferasa, clasificada en la nomenclatura internacional como EC 2.3.1.38 con el nombre sistemático acetil-CoA:[proteína portadora de acilos] S-acetiltransferasa. La reacción que cataliza es muy concreta: un grupo acetilo —de dos carbonos— pasa desde una molécula de acetil-CoA a un grupo tiol de la proteína portadora de acilos (ACP), con liberación de coenzima A. El producto, acetil-ACP, queda anclado al complejo y constituye la pieza inicial sobre la que se construirá el resto de la cadena del ácido graso.

El nombre describe la operación. "Acetil-" remite al grupo derivado del ácido acético, del latín acetum, vinagre. La partícula "trans-", también latina, indica el desplazamiento de un grupo químico de una molécula a otra. "Acilasa" se ha usado históricamente para nombrar enzimas que actúan sobre acilos —grupos derivados de ácidos orgánicos— aunque, en este caso, sería más exacto hablar de aciltransferasa, ya que la enzima no hidroliza un acilo sino que lo transfiere. La forma "acetiltransacilasa" se ha mantenido en la literatura clásica de la lipogénesis y convive con sinónimos como acetil-CoA:ACP transacilasa o, en bacterias, FabH.

En los animales, la acetiltransacilasa no es una proteína independiente. La síntesis de ácidos grasos en mamíferos corre a cargo de un único complejo multifuncional, la sintasa de ácidos grasos (FAS, EC 2.3.1.85), que reúne en una sola cadena polipeptídica las siete actividades catalíticas necesarias para fabricar palmitato. La acetiltransacilasa es una de ellas; las otras seis son la malonil-transacilasa, la β-cetoacil-ACP sintasa, la β-cetoacil-ACP reductasa, la 3-hidroxiacil-ACP deshidratasa, la enoil-ACP reductasa y la tioesterasa que libera el producto final. En bacterias y plantas, las mismas reacciones las realizan enzimas separadas; allí la acetiltransacilasa sí es una proteína monofuncional aislable.

La reacción que cataliza

En términos químicos, la reacción es una transesterificación. El grupo acetilo del acetil-CoA, unido al azufre de la coenzima A mediante un enlace de éster rico en energía, se traslada a otro azufre: el del residuo de cisteína del centro activo de la sintasa o, en la fase siguiente, el del brazo móvil de la ACP. El cambio neto consiste en intercambiar un tioéster por otro, sin gasto adicional de ATP ni necesidad de cofactores externos en esta etapa. La coenzima A liberada queda disponible para activar nuevas moléculas de acetato del citosol.

El brazo móvil de la ACP merece una mención aparte. Está formado por una unidad de fosfopanteteína, la misma estructura química que aparece en la coenzima A, anclada al esqueleto de la proteína portadora a través de un residuo de serina. Esa extensión flexible permite que el sustrato cargado en su extremo viaje físicamente entre los distintos centros catalíticos del complejo sintasa, una organización que recuerda al funcionamiento de una cadena de montaje en miniatura.

Una observación clásica añade un matiz importante. A diferencia de su pareja inmediata, la malonil-transacilasa (EC 2.3.1.39), que es muy selectiva para el malonil-CoA, la acetiltransacilasa acepta también otros acilos cortos, como el propionil-CoA, aunque a velocidad mucho menor. Esta promiscuidad limitada explica por qué algunos ácidos grasos del organismo presentan número impar de carbonos: la cadena puede iniciarse, ocasionalmente, con propionilo en lugar de acetilo.

Lugar de la acetiltransacilasa en la lipogénesis

La lipogénesis es una vía anabólica que se desarrolla en el citosol, separada físicamente de la betaoxidación de los ácidos grasos, que es mitocondrial. La materia prima es el acetil-CoA generado en la mitocondria a partir de glucosa, aminoácidos o cuerpos cetónicos, y trasladado al citoplasma a través de la lanzadera del citrato. Una vez en el citosol, la enzima acetil-CoA carboxilasa convierte la mayor parte del acetil-CoA en malonil-CoA, que será el donante de las sucesivas unidades de dos carbonos que se irán añadiendo a la cadena en crecimiento.

El relevo entre el acetil-CoA inicial y el malonil-CoA elongador exige dos transacilasas en paralelo. La acetiltransacilasa carga la primera unidad de dos carbonos —el acetilo de cebado— en el sitio Cys de la sintasa. La malonil-transacilasa carga el malonilo en el brazo de la ACP. La β-cetoacil-ACP sintasa condensa ambos con pérdida de CO₂ y origina un β-cetoacilo de cuatro carbonos. A continuación se suceden una reducción, una deshidratación y una segunda reducción, ambas dependientes de NADPH, hasta producir butiril-ACP. El ciclo se repite siete veces, sumando cada vez dos carbonos, hasta obtener palmitoil-ACP. La tioesterasa libera entonces el palmitato y reinicia el complejo.

El primer paso, la transferencia del acetilo, condiciona el resto. Si la acetiltransacilasa no carga el cebador inicial, no hay sobre qué condensar el malonilo y la cadena no arranca. Por eso esta actividad, aunque sea catalíticamente menos llamativa que las reducciones que vienen después, es el punto sin el cual la vía sencillamente no se pone en marcha.

Localizaciones celulares y tisulares

La acetiltransacilasa, integrada en el complejo sintasa, actúa donde la lipogénesis es relevante. En el organismo humano adulto, esa lista es corta y bien delimitada: el citosol del hepatocito, principal sede de la síntesis de ácidos grasos a partir del exceso de glúcidos de la dieta; el citosol del adipocito, donde los ácidos grasos pasan a almacenarse en forma de triacilgliceroles; y el citosol de las células de la glándula mamaria durante la lactancia, donde la producción de lípidos para la leche multiplica la demanda. Pulmón y riñón muestran una actividad menor pero apreciable.

En microorganismos y plantas, la enzima homóloga participa en la síntesis de los ácidos grasos que pasarán a formar parte de las membranas. En bacterias, además, la acetiltransacilasa es una de las dianas teóricas más estudiadas en la búsqueda de nuevos antimicrobianos, dado que la maquinaria FAS bacteriana —tipo II, con enzimas separadas— difiere notablemente de la FAS humana, lo que abre la posibilidad de una inhibición selectiva.

Diferencia entre acetiltransacilasa y acetiltransferasa

Conviene no confundir la acetiltransacilasa con la acetiltransferasa, un nombre muy parecido que designa, en cambio, una clase enzimática mucho más amplia. La acetiltransferasa (EC 2.3.1.5 y otras entradas relacionadas) es la denominación general de toda enzima capaz de transferir un grupo acetilo desde el acetil-CoA a un sustrato aceptor. Bajo ese paraguas se sitúan enzimas de funciones muy diversas: las histona acetiltransferasas (HAT) modifican la cromatina y regulan la transcripción génica; la colina acetiltransferasa (ChAT) sintetiza acetilcolina en las neuronas colinérgicas; las arilamina N-acetiltransferasas participan en el metabolismo hepático de fármacos; la cloranfenicol acetiltransferasa (CAT) confiere resistencia bacteriana a este antibiótico; la serotonina N-acetiltransferasa interviene en la síntesis de melatonina.

La acetiltransacilasa, por el contrario, designa una sola actividad muy específica, integrada en el complejo sintasa de ácidos grasos, con un único sustrato aceptor (la cisteína del FAS o el brazo de la ACP) y una única función biológica: inaugurar la cadena del ácido graso en crecimiento. Comparten químicamente el hecho de transferir un acetilo a partir de acetil-CoA, pero el contexto enzimático y el destino del grupo acetilo son distintos.

Regulación de la lipogénesis

La actividad de la sintasa de ácidos grasos —y, dentro de ella, la de la acetiltransacilasa— depende sobre todo de la disponibilidad de sustrato y del estado hormonal del organismo. El paso regulador clave no es la transferencia del acetilo, sino la formación previa de malonil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa, una enzima cuya actividad se ajusta por modificación covalente y por control alostérico. La insulina, liberada tras una comida rica en hidratos de carbono, favorece la desfosforilación y polimerización de la acetil-CoA carboxilasa y, en consecuencia, estimula la lipogénesis. El glucagón y la adrenalina actúan en sentido contrario: durante el ayuno fosforilan la enzima, frenan la síntesis y dan paso al uso de los ácidos grasos almacenados.

A más largo plazo entran en juego factores de transcripción como SREBP-1c y ChREBP, sensibles al estado nutricional del hepatocito y a la concentración de glucosa, que ajustan la expresión génica del complejo sintasa —y, con ella, la región que codifica la actividad acetiltransacilasa—. En condiciones de exceso prolongado de hidratos de carbono, la cantidad total de sintasa disponible aumenta y el organismo dispone de mayor capacidad para convertir el sobrante calórico en lípidos de reserva.

Historia

La acetiltransacilasa, como actividad bioquímica identificable, se aisló por primera vez en 1966. Ese año, Ivor P. Williamson y Salih J. Wakil, en el laboratorio de Duke (Carolina del Norte), publicaron la preparación y propiedades de las transacilasas de acetil-CoA y malonil-CoA en The Journal of Biological Chemistry. Su trabajo, titulado Studies on the mechanism of fatty acid synthesis. XVII. Preparation and general properties of acetyl coenzyme A and malonyl coenzyme A-acyl carrier protein transacylases, dejó establecido el papel de cada una de las dos actividades en la iniciación y elongación de la cadena. Salih Wakil, nacido en Líbano y formado en Estados Unidos, ya había caracterizado en 1958 la implicación del malonil-CoA en la lipogénesis y dedicó décadas al desentrañamiento del complejo sintasa. La asignación a EC 2.3.1.38 llegó con las sucesivas ediciones de la nomenclatura oficial de la International Union of Biochemistry and Molecular Biology.

Preguntas frecuentes

¿La acetiltransacilasa es una enzima o una actividad enzimática?

Las dos cosas, dependiendo del organismo. En bacterias y plantas existe una proteína independiente que solo lleva a cabo esta reacción. En mamíferos, la actividad acetiltransacilasa está integrada como un dominio dentro de la cadena polipeptídica del complejo sintasa de ácidos grasos. En la práctica, la nomenclatura enzimática (EC 2.3.1.38) se asigna a la reacción catalizada, con independencia de que la lleve a cabo una proteína autónoma o un dominio de una enzima multifuncional.

¿Qué diferencia hay entre acetiltransacilasa y malonil-transacilasa?

Las dos forman parte de la fase de carga del complejo sintasa, pero actúan sobre sustratos distintos y con grados de especificidad muy diferentes. La acetiltransacilasa transfiere un grupo acetilo (dos carbonos) desde acetil-CoA al complejo y acepta también, con menor eficiencia, otros acilos cortos como el propionilo. La malonil-transacilasa transfiere el grupo malonilo (tres carbonos) desde malonil-CoA al brazo de la ACP y es muy estricta con su sustrato. El acetilo carga el cebador inicial; el malonilo aporta cada una de las unidades de dos carbonos que se irán añadiendo en la elongación.

¿Es la acetiltransacilasa lo mismo que la acetiltransferasa?

No. La acetiltransacilasa es una actividad muy específica dentro del complejo sintasa de ácidos grasos, dedicada a iniciar la lipogénesis. La acetiltransferasa es el nombre general que reciben muchas enzimas distintas capaces de transferir un grupo acetilo a sustratos muy diversos —histonas, colina, fármacos, serotonina, antibióticos—, con funciones que abarcan desde la regulación de la expresión génica hasta la neurotransmisión o la resistencia microbiana. Comparten parte del nombre y la química del acetilo, pero pertenecen a contextos biológicos distintos.

¿Dónde ocurre la lipogénesis en el organismo humano?

Principalmente en el citosol del hepatocito y del adipocito. En la mujer lactante, la glándula mamaria asume un papel destacado para producir los lípidos de la leche materna. Pulmón y riñón mantienen una actividad apreciable, aunque menor. Lo característico es que la acetiltransacilasa, integrada en el complejo sintasa de ácidos grasos, actúa siempre en el citosol —nunca en la mitocondria, que es la sede de la beta-oxidación, la vía opuesta de degradación de los ácidos grasos.

¿Por qué el ácido graso fabricado por el complejo sintasa es siempre palmitato?

Porque la tioesterasa, la última actividad del complejo, libera la cadena cuando alcanza los dieciséis carbonos. A partir de palmitato, los sistemas enzimáticos del retículo endoplasmático y la mitocondria se encargan de elongar la cadena —si hace falta hasta veinticuatro carbonos— o de introducir dobles enlaces, produciendo el resto de la familia de ácidos grasos saturados y monoinsaturados. La acetiltransacilasa solo participa en la fase citosólica inicial.

Referencias

1. Goldberg AC, Hopkins PN. Generalidades sobre el metabolismo de los lípidos. Manual MSD, versión para profesionales.
2. Matern D, Rinaldo P. Generalidades sobre los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y el glicerol. Manual MSD, versión para profesionales.
3. Swiss Institute of Bioinformatics. EC 2.3.1.38 [acyl-carrier-protein] S-acetyltransferase. Base de datos ENZYME, nomenclatura oficial IUBMB.
4. National Center for Biotechnology Information, NIH. [Acyl-carrier-protein] S-acetyltransferase (EC 2.3.1.38). PubChem Protein Target Summary.