Mitocondria

Qué es la mitocondria

La mitocondria es un orgánulo intracelular de las células eucariotas cuya función principal es la producción de energía química en forma de ATP a partir de la oxidación de sustratos derivados de carbohidratos, lípidos y proteínas. Suele describirse como la "central energética" de la célula, una imagen útil para fijar el concepto, aunque la realidad es más rica: la mitocondria participa también en el control del calcio intracelular, en la síntesis de hemo, en la regulación de la apoptosis y en la generación de calor. Las células eucariotas suelen contener decenas o cientos de mitocondrias, y las más activas metabólicamente —cardiomiocitos, hepatocitos, neuronas, miocitos esqueléticos— pueden albergar varios miles. Los eritrocitos maduros, por excepción, carecen por completo de mitocondrias y dependen exclusivamente de la glucólisis anaerobia para su escaso aporte de ATP.

El nombre "mitocondria" fue acuñado en 1898 por el citólogo alemán Carl Benda, que observaba con tinción de violeta de cristal lo que en el citoplasma parecía una hilera de gránulos filamentosos. Combinó dos voces griegas: μίτος (mítos, "hilo") y χόνδρος (chóndros, "grano" o "grano filamentoso del citoplasma"), con el sufijo diminutivo -ion. El compuesto original alemán fue Mitochondrion; el español tomó después la forma femenina "mitocondria" a partir del plural neutro mitochondria reinterpretado como singular, según recoge la RAE. La elección léxica de Benda fue afortunada: condensa en una palabra lo que se ve al microscopio antes incluso de saber para qué sirve. Hilos con grumos.

Las primeras observaciones del orgánulo, sin embargo, son anteriores. Albert von Kölliker había descrito en 1857 unos "gránulos" en el sarcoplasma de las fibras musculares —probablemente mitocondrias— sin reconocerlos como una estructura propia. Hubo que esperar al siglo XX para entender su papel bioenergético: David Keilin caracterizó los citocromos respiratorios entre 1925 y 1939; Albert Lehninger y Eugene Kennedy demostraron en los años cincuenta que el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa transcurren dentro de la mitocondria; y, en 1961, Peter Mitchell formuló la teoría quimiosmótica, que explica cómo el gradiente de protones generado a través de la membrana mitocondrial interna acciona la síntesis de ATP. Esa teoría —recibida con escepticismo inicial— le valdría a Mitchell el Premio Nobel de Química en 1978.

Estructura: dos membranas, crestas y matriz

La mitocondria es un orgánulo compartimentado. Su estructura básica consta de cuatro elementos: dos membranas concéntricas, un espacio intermembrana entre ellas y la matriz mitocondrial en el interior. Cada uno cumple una función distinta y la integridad de los cuatro es necesaria para que el orgánulo funcione.

La membrana mitocondrial externa es relativamente permeable: la atraviesan con facilidad iones y moléculas pequeñas (de hasta unos 5.000 Da) a través de canales de porina, sobre todo el VDAC (voltage-dependent anion channel). En ciertas regiones contacta físicamente con el retículo endoplásmico formando los llamados MAMs (mitochondria-associated membranes), zonas de intercambio de calcio y lípidos entre ambos orgánulos.

El espacio intermembrana es la región estrecha entre las dos membranas. Contiene el citocromo c y otras proteínas solubles, y es el compartimento donde se acumulan los protones bombeados por los complejos de la cadena respiratoria. Esta acumulación crea el gradiente electroquímico que impulsa la síntesis de ATP. La liberación del citocromo c desde el espacio intermembrana al citosol, cuando la membrana externa se permeabiliza, es la señal que dispara la cascada de la apoptosis intrínseca.

La membrana mitocondrial interna es muy poco permeable y está plegada en pliegues llamados crestas (cristae), que aumentan considerablemente su superficie. En ella se alojan los complejos enzimáticos I a IV de la cadena respiratoria, la ATP sintasa (complejo V), los transportadores ADP/ATP (translocasa de nucleótidos de adenina, ANT) y otros sistemas de transporte para sustratos como el piruvato o los ácidos grasos. La cantidad y la forma de las crestas dependen del tipo celular y de su estado metabólico: las células con alta demanda energética presentan crestas densas y muy plegadas, y la alteración de su morfología es uno de los rasgos ultraestructurales que se observa al microscopio electrónico en muchas miopatías mitocondriales.

La matriz mitocondrial es el compartimento más interno, una solución densa que contiene las enzimas del ciclo de Krebs (salvo la succinato deshidrogenasa, anclada en la membrana interna), las de la beta-oxidación de los ácidos grasos, varias enzimas del ciclo de la urea, las que sintetizan el grupo hemo en sus primeras etapas, el DNA mitocondrial, los ribosomas mitocondriales y los iones de calcio acumulados. En la matriz convergen, por tanto, las grandes vías catabólicas que alimentan la cadena respiratoria con NADH y FADH₂.

Funciones de la mitocondria

La función mejor conocida del orgánulo es la síntesis de ATP por fosforilación oxidativa. La cadena respiratoria transfiere los electrones de las coenzimas reducidas (NADH y FADH₂) generadas en la glucólisis, en el ciclo de Krebs y en la beta-oxidación, a través de los cuatro complejos integrados en la membrana interna, hasta el oxígeno molecular como aceptor final. La energía liberada en esa cascada redox bombea protones desde la matriz al espacio intermembrana, y el regreso de esos protones a la matriz a través de la ATP sintasa acciona la síntesis de ATP. De este proceso, una célula obtiene aproximadamente 30-32 moléculas de ATP por glucosa, frente a las 2 que rinde la glucólisis aislada.

Pero el orgánulo hace mucho más. En la matriz se completan las grandes oxidaciones del metabolismo intermediario: el ciclo de Krebs, la beta-oxidación, la oxidación de aminoácidos. La mitocondria participa en la síntesis del grupo hemo (las dos primeras y la última reacción ocurren en la matriz; las intermedias en el citosol), en la parte mitocondrial del ciclo de la urea (la síntesis de carbamoil fosfato y la formación de citrulina) y en la biosíntesis de los grupos hierro-azufre, esenciales para múltiples enzimas celulares.

El orgánulo es además un nodo de la homeostasis del calcio intracelular: capta iones Ca²⁺ del citosol a través del uniportador mitocondrial de calcio (MCU) y los libera de forma controlada, regulando así fenómenos tan distintos como la contracción muscular y la liberación de neurotransmisores. En la apoptosis por la vía intrínseca, la permeabilización de la membrana mitocondrial externa libera citocromo c al citosol y activa la cascada de caspasas que ejecuta la muerte celular programada. Y en la termogénesis del tejido adiposo pardo, una proteína específica de la membrana interna —la termogenina o UCP1— permite que los protones regresen a la matriz sin pasar por la ATP sintasa, disipando el gradiente como calor; este mecanismo es el que mantiene la temperatura corporal de los neonatos en los primeros días de vida.

DNA mitocondrial y herencia materna

La mitocondria es el único orgánulo de la célula animal —junto con el cloroplasto en las plantas— que posee un genoma propio separado del DNA nuclear. El DNA mitocondrial humano (mtDNA) es una molécula circular de 16.569 pares de bases que codifica 37 genes: 13 proteínas (todas ellas subunidades de la cadena respiratoria y de la ATP sintasa), 22 ARNs de transferencia y 2 ARNs ribosómicos. El resto de las aproximadamente 1.500 proteínas que componen el proteoma mitocondrial está codificado en el genoma nuclear, sintetizado en los ribosomas citosólicos e importado al orgánulo gracias a maquinarias específicas de translocación.

El mtDNA se hereda por vía materna exclusiva. Las mitocondrias del óvulo —varios cientos de miles— son las que pasan al embrión; las pocas mitocondrias que aporta el espermatozoide se degradan poco después de la fecundación. Esta peculiaridad genética, conocida como herencia mitocondrial o herencia materna, hace que un padre afectado por una enfermedad por mutación del mtDNA no la transmita a sus descendientes, mientras que una madre la pasa a todos sus hijos —aunque la gravedad varíe entre ellos.

Otra particularidad relevante es la heteroplasmia: cada célula contiene cientos o miles de copias del mtDNA, y cuando una mutación está presente, suele coexistir con copias normales en proporciones variables. El cuadro clínico solo se manifiesta cuando la proporción de mtDNA mutado supera un umbral característico para cada tejido (efecto umbral). La distribución desigual de las copias mutadas en las divisiones celulares posteriores —el llamado cuello de botella mitocondrial— explica por qué hermanos con la misma mutación pueden presentar gravedad muy distinta.

Origen evolutivo: la teoría endosimbiótica

Las mitocondrias no son una invención de la célula eucariota: son los descendientes de una bacteria. La teoría endosimbiótica, propuesta inicialmente por el biólogo ruso Konstantin Mereschkowski en 1905 y desarrollada en su forma moderna por la bióloga estadounidense Lynn Margulis en 1967, sostiene que las mitocondrias proceden de una α-proteobacteria de vida libre que fue fagocitada por una célula eucariota ancestral hace aproximadamente 2.000 millones de años. En lugar de digerirla, la célula huésped y la bacteria establecieron una asociación estable: la bacteria obtenía un entorno protegido y un suministro de sustratos; el huésped, una eficiencia bioenergética muy superior a la de la fermentación anaerobia.

Las pruebas a favor de este origen son convergentes y difíciles de explicar por otra vía. Las mitocondrias poseen su propio DNA circular, similar al de las bacterias actuales. Tienen ribosomas 70S, característicos de procariotas, y no los 80S del citosol eucariota. Se dividen por fisión binaria, igual que las bacterias, y no por mitosis. Su doble membrana es coherente con el modelo de fagocitosis: la externa derivaría de la membrana de la vesícula del huésped; la interna, de la membrana plasmática original de la bacteria. Y la composición lipídica de la membrana interna —especialmente la presencia de cardiolipina— recuerda a la de las membranas bacterianas. A lo largo de la coevolución, la mayoría de los genes del simbionte primitivo se han transferido al núcleo del huésped, lo que explica que el mtDNA moderno conserve solo 37 genes de los miles que tendría su antepasado bacteriano.

Diferenciación con otros orgánulos celulares

La mitocondria se confunde con cierta frecuencia con otros orgánulos con los que comparte funciones o estructura. Las distinciones más útiles son tres.

El cloroplasto, presente solo en las células vegetales y de algas, es el orgánulo análogo de la mitocondria para la captación de energía: usa la luz solar para fijar CO₂ y sintetizar glucosa por fotosíntesis. Comparte con la mitocondria varios rasgos —doble membrana, DNA circular propio, ribosomas 70S, origen endosimbiótico— porque también deriva de una bacteria ancestral, en este caso una cianobacteria. Las mitocondrias y los cloroplastos son, por tanto, "primos" evolutivos: dos endosimbiosis distintas que terminaron integradas en linajes celulares distintos.

El peroxisoma es otro orgánulo implicado en la oxidación de moléculas, pero no genera ATP. Su función principal es la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga y la detoxificación del peróxido de hidrógeno mediante la enzima catalasa. Carece de DNA propio, tiene una sola membrana y no procede de una endosimbiosis: se forma a partir del retículo endoplásmico.

Patología mitocondrial: enfermedades primarias y secundarias

Una mitocondria que no funciona correctamente compromete la economía energética de la célula y, por extensión, la de tejidos enteros. Las llamadas enfermedades mitocondriales son un grupo amplio y heterogéneo de trastornos en los que existe un defecto primario en una proteína mitocondrial. Las mutaciones pueden estar en el mtDNA —y entonces siguen la herencia materna— o en alguno de los genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales (la inmensa mayoría), con herencia autosómica recesiva, dominante o ligada al X. Su prevalencia conjunta se estima en torno a 1 caso por cada 5.000-10.000 nacimientos.

Los tejidos que más dependen del aporte de ATP mitocondrial —cerebro, músculo esquelético, miocardio, retina, oído interno, hígado, riñón y páncreas endocrino— son los que se ven afectados con más frecuencia. De ahí que muchas enfermedades mitocondriales cursen como cuadros neurológicos, musculares, visuales o auditivos, a menudo combinados. Algunos síndromes clásicos son el de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios stroke-like), el de MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas), la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), el síndrome de Leigh y el síndrome de Kearns-Sayre. La encefalomiopatía mitocondrial es la denominación genérica que agrupa a varios de estos cuadros.

Más allá de las enfermedades primarias, la disfunción mitocondrial secundaria interviene en procesos diversos: la enfermedad de Parkinson y otras neurodegenerativas implican un fallo del complejo I; el envejecimiento celular se asocia a acumulación progresiva de mutaciones en el mtDNA; y la reprogramación metabólica tumoral reduce el papel del orgánulo en favor de la glucólisis aerobia (efecto Warburg), mientras que mutaciones en SDH, FH e IDH1/2 se asocian a tumores hereditarios y a la producción de oncometabolitos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "mitocondria"?

La acuñó en 1898 el citólogo alemán Carl Benda combinando dos voces griegas: μίτος (mítos, "hilo") y χόνδρος (chóndros, "grano filamentoso del citoplasma"), con el sufijo diminutivo -ion. El término describe la imagen que ofrecen las mitocondrias al microscopio óptico cuando se tiñen: hileras de pequeños gránulos. La forma española "mitocondria" procede del plural neutro alemán mitochondria, reinterpretado en castellano como un sustantivo femenino singular.

¿Por qué se dice que la mitocondria procede de una bacteria?

Por la convergencia de varias pruebas que solo se explican por un origen endosimbiótico: posee un DNA circular propio similar al bacteriano, tiene ribosomas 70S (los de las bacterias) en lugar de los 80S del citosol eucariota, se divide por fisión binaria igual que las bacterias y está delimitada por una doble membrana coherente con el modelo de fagocitosis. La teoría endosimbiótica, propuesta por Mereschkowski en 1905 y desarrollada por Lynn Margulis en 1967, sitúa el acontecimiento hace unos 2.000 millones de años, cuando una α-proteobacteria ancestral fue fagocitada por una célula eucariota primitiva y, en lugar de ser digerida, estableció con ella una simbiosis estable.

¿Por qué el ADN mitocondrial se hereda solo de la madre?

Porque las mitocondrias del óvulo —varios cientos de miles— son las que pasan al embrión, mientras que las pocas que aporta el espermatozoide en la fecundación se degradan rápidamente por mecanismos de marcaje y eliminación selectiva. El núcleo, en cambio, sí se forma a partes iguales con material genético de ambos progenitores. Por eso un padre con una mutación del mtDNA no la transmite a sus hijos, mientras que una madre la pasa a todos ellos, aunque con gravedad variable según la proporción de mitocondrias mutadas que reciba cada uno.

¿Cuántas mitocondrias tiene una célula?

Depende del tipo celular y de su demanda energética. Una célula media tiene varias docenas o cientos. Los hepatocitos contienen unas 1.000-2.000, los cardiomiocitos pueden albergar hasta 5.000 (las mitocondrias representan en torno al 25-35 % de su volumen), y el óvulo humano alcanza centenares de miles. En el otro extremo, los eritrocitos maduros carecen por completo de mitocondrias y dependen exclusivamente de la glucólisis para obtener ATP.

¿Es lo mismo "mitocondria" que "mitocondrio"?

La forma normativa y predominante en español es "mitocondria", femenina, recogida así por la RAE. "Mitocondrio" aparece esporádicamente en textos antiguos como forma masculina paralela, pero su uso es marginal y no se considera estándar. El término histórico "condriosoma", usado en algunos textos de citología clásica de las primeras décadas del siglo XX, ha quedado en desuso y no se emplea hoy en la literatura científica.

Referencias

1. Deshpande OA, Mohiuddin SS. Biochemistry, Oxidative Phosphorylation. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. The Nobel Prize. Peter D. Mitchell — The Nobel Prize in Chemistry 1978.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Trastornos mitocondriales. MedlinePlus en español.
4. Real Academia Española. Mitocondria. Diccionario de la lengua española.