DICCIONARIO MÉDICO
FADH2
Aunque el FADH2 puede parecer una molécula muy técnica reservada al ámbito académico, su funcionamiento correcto es esencial para la vida. Sin la generación adecuada de FADH2 en el metabolismo celular, no podríamos extraer eficientemente la energía contenida en los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas que ingerimos con la alimentación. Las alteraciones en su producción o utilización están implicadas en diversas enfermedades metabólicas y mitocondriales que requieren un manejo especializado. El FADH2 es la forma totalmente reducida del flavín adenín dinucleótido (FAD), una coenzima ampliamente distribuida en todas las células del organismo. Su nombre químico, hidroquinona del FAD, hace referencia a su estado químico tras haber aceptado dos electrones y dos protones (dos átomos de hidrógeno) durante una reacción de oxidación-reducción. La conversión entre FAD y FADH2 puede representarse de forma simplificada mediante la siguiente reacción: FAD + 2 H⁺ + 2 e⁻ ⇌ FADH2 Esta reacción es completamente reversible, lo que permite a la molécula alternar continuamente entre las dos formas en función de las necesidades metabólicas de la célula. Cuando el FAD acepta los electrones procedentes de un sustrato durante una reacción catalizada por una enzima, se transforma en FADH2; posteriormente, cuando el FADH2 cede esos electrones a otra molécula aceptora, se regenera el FAD oxidado, listo para participar en una nueva reacción. Una característica química interesante del FADH2 es que, a diferencia del FAD oxidado, no tiene un sistema aromático estable. El anillo de isoaloxazina presente en el FAD pierde su carácter aromático cuando se reduce, lo que se traduce en una mayor energía interna de la molécula. Esta diferencia energética es precisamente la que permite al FADH2 actuar como un "portador de energía": cuando vuelve a oxidarse a FAD y recupera su aromaticidad, libera la energía almacenada, que puede ser aprovechada por la célula para realizar trabajo bioquímico, especialmente la síntesis de ATP. La formación de FADH2 se produce en numerosas reacciones metabólicas catalizadas por enzimas conocidas como flavoproteínas, que utilizan FAD como cofactor. En todas estas reacciones, el FAD acepta los electrones liberados durante la oxidación de un sustrato y se reduce a FADH2. Las principales fuentes de FADH2 en la célula son: El ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es la principal vía generadora de FADH2 en el metabolismo. Concretamente, la enzima succinato deshidrogenasa cataliza la conversión del succinato en fumarato, transfiriendo dos electrones al FAD asociado a la enzima y formando FADH2: Succinato + FAD → Fumarato + FADH2 Esta reacción es especialmente relevante porque la succinato deshidrogenasa es simultáneamente una enzima del ciclo de Krebs y un componente integral de la cadena respiratoria mitocondrial (donde se conoce como complejo II). De este modo, la coenzima reducida no necesita desplazarse libremente por la mitocondria, sino que entrega sus electrones directamente al siguiente componente de la cadena respiratoria. Durante la degradación de los ácidos grasos en la mitocondria, las enzimas acil-CoA deshidrogenasas catalizan una reacción de oxidación que utiliza FAD como aceptor de electrones, generando FADH2. Por cada molécula de acil-CoA que se procesa en cada vuelta del ciclo de la beta-oxidación, se produce una molécula de FADH2, que contribuye significativamente al rendimiento energético del metabolismo lipídico. Esto explica por qué las grasas constituyen una de las fuentes de energía más concentradas del organismo. Adicionalmente, el FADH2 se forma en otras reacciones biológicas relevantes, entre las que destacan: La función principal del FADH2 en el metabolismo celular es donar sus electrones a la cadena respiratoria mitocondrial, también llamada cadena de transporte de electrones o sistema de transferencia electrónica. Esta cadena es un conjunto de complejos proteicos situados en la membrana mitocondrial interna, cuyo objetivo es transferir electrones desde los donadores reducidos (NADH y FADH2) hasta el oxígeno molecular, generando agua y, en el proceso, un gradiente electroquímico de protones que será aprovechado para sintetizar ATP. A diferencia del NADH, que cede sus electrones al complejo I de la cadena respiratoria, el FADH2 los transfiere directamente al complejo II, también llamado succinato-ubiquinona oxidorreductasa. Más concretamente, el FADH2 está unido como grupo prostético a la propia enzima succinato deshidrogenasa, que constituye la mayor parte del complejo II, por lo que sus electrones no necesitan transportarse desde otra ubicación: se transfieren localmente. El recorrido de los electrones desde el FADH2 hasta el oxígeno sigue los siguientes pasos: A medida que los electrones se desplazan a través de los complejos III y IV, se bombean protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana, generando un gradiente de protones. Este gradiente es la fuerza motriz que impulsa la síntesis de ATP por la enzima ATP sintasa (también llamada complejo V), en un proceso conocido como fosforilación oxidativa. Una característica destacable del FADH2 es que produce menos ATP que el NADH cuando sus electrones recorren la cadena respiratoria. Esta diferencia se debe a un detalle clave: los electrones del NADH entran en el complejo I (que bombea protones a través de la membrana), mientras que los del FADH2 entran directamente en el complejo II (que no bombea protones). En consecuencia, el FADH2 contribuye con menos protones al gradiente electroquímico que el NADH. Las estimaciones actuales más utilizadas en bioquímica indican que: Estos valores son aproximaciones, ya que el rendimiento real puede variar ligeramente dependiendo del tipo celular, las condiciones metabólicas y la eficiencia del acoplamiento entre el transporte de electrones y la síntesis de ATP. Algunos textos clásicos redondean estas cifras a 3 ATP por NADH y 2 ATP por FADH2, pero los valores fraccionarios son los que mejor reflejan los conocimientos actuales sobre el funcionamiento de la ATP sintasa. A pesar de que produce menos ATP por molécula que el NADH, el FADH2 sigue siendo una fuente esencial de energía celular, especialmente en tejidos con un metabolismo energético muy activo como el músculo cardíaco, los músculos esqueléticos, el hígado y el cerebro. Para apreciar la importancia del FADH2, conviene situarlo en el contexto del rendimiento energético global de la respiración celular. Cuando una molécula de glucosa es completamente oxidada a través de la glucólisis, el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa, se generan aproximadamente: A través de la fosforilación oxidativa, los electrones del NADH y del FADH2 contribuyen a la producción de aproximadamente entre 28 y 32 moléculas adicionales de ATP. En total, la oxidación completa de una molécula de glucosa puede rendir alrededor de 30-32 moléculas de ATP, dependiendo de la eficiencia metabólica del tejido y del tipo de lanzaderas utilizadas para transportar los electrones del NADH citosólico hacia la mitocondria. En el caso de los ácidos grasos, el rendimiento es aún mayor por molécula, gracias precisamente a la generación abundante de NADH y FADH2 durante la beta-oxidación. Esto explica por qué las grasas son una forma de almacenamiento energético tan eficiente y por qué pueden mantener al organismo durante períodos prolongados de ayuno. Una particularidad del FADH2 respecto a otras coenzimas reducidas es que, en muchos casos, no actúa como una molécula libre que se difunde por la célula, sino que permanece unido a la enzima que lo ha formado. Esta característica se debe a que el FAD suele estar firmemente anclado a las flavoproteínas, en algunos casos mediante enlaces covalentes. Por este motivo, los electrones del FADH2 generalmente se transfieren directamente al siguiente eslabón de la cadena de transporte sin que la molécula tenga que desplazarse. Las principales flavoproteínas implicadas en la generación o utilización de FADH2 son: Todas estas enzimas convergen funcionalmente sobre la misma molécula transportadora, la ubiquinona, lo que ha llevado a algunos autores a hablar de la cadena respiratoria como un "sistema de transferencia electrónica convergente" más que como una simple cadena lineal. El estado redox de la pareja FAD/FADH2 (es decir, la proporción entre las formas oxidada y reducida) refleja en gran medida el estado energético de la célula y contribuye a regular numerosas vías metabólicas. Cuando la cadena respiratoria funciona activamente y consume FADH2 con rapidez, el cociente FAD/FADH2 se desplaza hacia la forma oxidada, lo que favorece la continuidad de las reacciones metabólicas que generan FADH2. Por el contrario, cuando la demanda energética disminuye o la cadena respiratoria se ve inhibida, el FADH2 se acumula y puede frenar las reacciones que dependen del FAD oxidado. Este equilibrio dinámico forma parte de los complejos sistemas de regulación del metabolismo intermediario y resulta especialmente relevante en condiciones de estrés celular, hipoxia o en el contexto del ejercicio físico intenso. Asimismo, las alteraciones en este equilibrio pueden contribuir a la generación de especies reactivas de oxígeno, que en exceso pueden producir daño celular. Aunque el FADH2 no es un parámetro que se mida en la práctica clínica habitual, las alteraciones en su generación o utilización están implicadas en diversas enfermedades, principalmente de origen mitocondrial. Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos causados por defectos en los componentes de la cadena respiratoria mitocondrial, incluidos los que utilizan FADH2 como sustrato. Algunos ejemplos incluyen: El diagnóstico y manejo de estas enfermedades es complejo y requiere una valoración por parte de un especialista en errores innatos del metabolismo o en enfermedades mitocondriales. Las pruebas necesarias pueden incluir análisis bioquímicos especializados, estudios genéticos y, en ocasiones, biopsias musculares para evaluar la función mitocondrial. Diversas toxinas y fármacos pueden interferir con el flujo de electrones desde el FADH2 hacia el oxígeno, alterando gravemente el metabolismo energético celular. Por ejemplo, ciertas sustancias bloquean específicamente el complejo II o los componentes posteriores de la cadena respiratoria. Estos efectos se utilizan también con fines de investigación para estudiar la fisiología mitocondrial. Las alteraciones en el metabolismo mitocondrial, incluyendo cambios en el flujo de electrones desde el FADH2, han sido relacionadas con el desarrollo y la progresión de algunos tipos de cáncer. Las mutaciones en las subunidades de la succinato deshidrogenasa, por ejemplo, predisponen a determinados tumores como los paragangliomas hereditarios y los feocromocitomas. La investigación sobre la conexión entre el metabolismo energético y la biología tumoral es un área muy activa que está aportando nuevas perspectivas terapéuticas en oncología. Dado que el FADH2 deriva en última instancia de la riboflavina (vitamina B2), la suplementación con esta vitamina puede ser útil en algunas situaciones clínicas seleccionadas. Las indicaciones más reconocidas incluyen: La indicación de cualquier suplementación vitamínica debe corresponder siempre al médico, que valorará en cada caso si existe una indicación clínica y qué dosis es la más apropiada. La automedicación con vitaminas en dosis elevadas no es recomendable, ya que puede tener efectos no deseados o interferir con otros tratamientos. Aunque las alteraciones específicas del FADH2 no son una causa habitual de consulta, ciertos síntomas pueden sugerir problemas en el metabolismo energético mitocondrial y deberían motivar una valoración profesional: El diagnóstico de estas enfermedades requiere una evaluación profesional especializada y no puede establecerse por la sintomatología aislada. El médico determinará en cada caso las pruebas necesarias y, si procede, derivará al paciente al especialista correspondiente. El FAD y el FADH2 son las dos formas principales de la misma molécula, que se diferencian en su estado de oxidación. El FAD es la forma oxidada y actúa como aceptor de electrones en las reacciones metabólicas; tiene un color amarillo característico y un anillo aromático estable. Cuando acepta dos electrones y dos protones, se transforma en FADH2, la forma reducida, que es incolora, no aromática y de mayor energía interna. El FADH2 puede entonces ceder esos electrones a otras moléculas, regenerándose como FAD. Esta interconversión continua es lo que permite a la coenzima participar en el transporte de electrones del metabolismo energético. La diferencia en el rendimiento de ATP entre el NADH y el FADH2 se debe al punto donde cada uno entra en la cadena respiratoria. El NADH cede sus electrones al complejo I, que bombea cuatro protones a través de la membrana mitocondrial. Por su parte, el FADH2 los entrega al complejo II, que no bombea protones. Por tanto, los electrones del FADH2 contribuyen con menos protones al gradiente electroquímico que se utiliza para sintetizar ATP. Las estimaciones actuales calculan aproximadamente 2,5 ATP por cada NADH y 1,5 ATP por cada FADH2 oxidado. Aunque produzca menos ATP, el FADH2 sigue siendo esencial para el metabolismo energético, especialmente en la oxidación de los ácidos grasos. El FADH2 se produce en el interior de las células, principalmente en las mitocondrias, que son los orgánulos especializados en la producción de energía. Las principales reacciones que generan FADH2 son la oxidación del succinato durante el ciclo de Krebs (catalizada por la succinato deshidrogenasa) y la beta-oxidación de los ácidos grasos. Otras vías como el metabolismo de algunos aminoácidos y reacciones específicas del metabolismo intermediario también contribuyen a su producción. Todas las células del organismo que poseen mitocondrias funcionales generan FADH2 de forma continua para satisfacer sus necesidades energéticas. Sí. Aunque el FADH2 en sí mismo no se ve afectado directamente por mutaciones, las enfermedades que alteran el funcionamiento de las flavoproteínas que lo generan o utilizan tienen consecuencias clínicas relevantes. Algunos ejemplos incluyen las deficiencias del complejo II de la cadena respiratoria, la deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasas (también llamada aciduria glutárica tipo II) y otras enfermedades mitocondriales hereditarias. Estas patologías son habitualmente raras y requieren un diagnóstico especializado por parte de un médico experto en errores innatos del metabolismo. En algunos casos seleccionados, el tratamiento con dosis altas de riboflavina puede mejorar los síntomas, lo que confirma el papel central del sistema FAD/FADH2 en estas enfermedades. La dieta no influye directamente en los niveles de FADH2 (que se generan continuamente en respuesta a la actividad metabólica), pero sí en la disponibilidad del FAD del que deriva. El FAD se sintetiza en el organismo a partir de la riboflavina o vitamina B2, presente en alimentos como los productos lácteos, los huevos, las carnes, los pescados, las legumbres, los frutos secos, las verduras de hoja verde y los cereales fortificados. Una dieta equilibrada que incluya estas fuentes suele cubrir las necesidades de riboflavina del adulto sano. Las personas con dietas restrictivas, malabsorción intestinal o ciertas enfermedades pueden necesitar evaluación profesional para descartar deficiencias nutricionales. La suplementación con riboflavina puede contribuir a mantener niveles adecuados de FAD en el organismo, lo que indirectamente garantiza la disponibilidad de la coenzima para las reacciones que generan FADH2. Sin embargo, en personas sin deficiencias nutricionales, no se ha demostrado que tomar dosis adicionales de vitamina B2 produzca beneficios significativos sobre el rendimiento energético, el deporte o el bienestar general. La indicación de suplementos con vitaminas del grupo B debe corresponder siempre al médico, que valorará si existe una razón clínica para iniciar el tratamiento. La automedicación con vitaminas no es recomendable, ya que puede ser ineficaz, costosa e incluso perjudicial en algunos casos. © Clínica Universidad de Navarra 2026
El FADH2, o flavín adenín dinucleótido reducido, es una de las moléculas más importantes del metabolismo energético celular. Se trata de la forma química reducida del FAD, una coenzima derivada de la riboflavina (vitamina B2) que las células utilizan continuamente para transportar electrones de unas reacciones a otras dentro de las vías metabólicas. El FADH2 representa, en cierto modo, una forma de "energía química portátil": almacena temporalmente la energía liberada en la oxidación de los nutrientes y la entrega después a la cadena respiratoria mitocondrial, donde se utilizará para sintetizar ATP, la principal moneda energética del organismo.Qué es el FADH2
Cómo se forma el FADH2
El ciclo de Krebs
La beta-oxidación de los ácidos grasos
Otras vías metabólicas
Función del FADH2 en la cadena respiratoria mitocondrial
Rendimiento energético del FADH2
El FADH2 en el balance energético global
El FADH2 y las flavoproteínas
El FADH2 y la regulación del metabolismo
Implicaciones clínicas del FADH2
Enfermedades mitocondriales
Inhibidores de la cadena respiratoria
FADH2 y cáncer
El FADH2 y la riboflavina como tratamiento
Cuándo consultar al médico
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la diferencia entre FAD y FADH2?
¿Por qué el FADH2 produce menos ATP que el NADH?
¿Dónde se produce el FADH2 en el cuerpo?
¿Existen enfermedades relacionadas con el FADH2?
¿Cómo influye la dieta en los niveles de FADH2?
¿Pueden los suplementos aumentar la producción de FADH2?
Referencias
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