Encefalomiopatía mitocondrial

Qué es la encefalomiopatía mitocondrial

El nombre combina encefalomiopatía (del griego ἐγκέφαλος, "cerebro", μῦς, "músculo", y πάθος, "enfermedad") con el adjetivo mitocondrial, que sitúa la causa en las mitocondrias. El concepto general de encefalomiopatía admite causas variadas; cuando se añade "mitocondrial", el campo se circunscribe a las enfermedades en las que el fallo energético mitocondrial es el mecanismo subyacente.

Las mitocondrias poseen su propio genoma (ADN mitocondrial, ADNmt), un pequeño cromosoma circular de unos 16 500 pares de bases que codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria, junto con ARN de transferencia y ARN ribosómico necesarios para la síntesis proteica intramitocondrial. Las mutaciones en este genoma, o en los genes nucleares que codifican las restantes proteínas mitocondriales, comprometen la fosforilación oxidativa y reducen la producción de ATP. Los tejidos que más energía consumen (cerebro y músculo esquelético) son los que antes y con mayor intensidad acusan el déficit.

Herencia materna y heteroplasmia

El ADN mitocondrial se transmite exclusivamente de madre a hijos, porque el espermatozoide aporta un número insignificante de mitocondrias al cigoto. Esto significa que un padre afectado no transmitirá la enfermedad a su descendencia, pero una madre portadora puede hacerlo a todos sus hijos, tanto varones como mujeres.

Dentro de una misma célula conviven mitocondrias con ADN normal y mitocondrias con la mutación. Este fenómeno se denomina heteroplasmia. La proporción de mitocondrias mutadas varía de un tejido a otro y de un individuo a otro, incluso dentro de la misma familia. Eso explica, al menos en parte, por qué miembros de una misma familia portadores de la misma mutación pueden presentar cuadros clínicos de gravedad muy dispar: desde personas asintomáticas hasta pacientes con afectación neurológica grave.

Síndromes clínicos reconocidos

MELAS (del inglés Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes): es probablemente el síndrome mitocondrial más conocido y uno de los más frecuentes dentro de las encefalomiopatías mitocondriales. Se describió con ese nombre en 1984, cuando Pavlakis y colaboradores acuñaron el acrónimo. Se caracteriza por episodios vasculares cerebrales que no siguen territorios arteriales clásicos, acidosis láctica y miopatía. La mutación más frecuentemente asociada es la sustitución A3243G en el gen del ARNt de leucina del ADN mitocondrial, presente en el 80 a 85 % de los casos confirmados.

MERRF (Myoclonus Epilepsy with Ragged Red Fibers): se caracteriza por epilepsia mioclónica, ataxia, debilidad muscular y la presencia en la biopsia muscular de las llamadas fibras rojo rasgadas (ragged red fibers), que son fibras musculares con acumulación anómala de mitocondrias. La mutación A8344G en el gen del ARNt de lisina es la responsable en la mayor parte de los casos.

Síndrome de Kearns-Sayre: de inicio antes de los 20 años, combina oftalmoplejía externa progresiva con retinopatía pigmentaria. Puede asociar bloqueo cardíaco, ataxia y elevación de proteínas en el líquido cefalorraquídeo. Se debe, habitualmente, a grandes deleciones del ADN mitocondrial.

MNGIE (Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy): añade al cuadro neuromuscular una afectación gastrointestinal prominente (dolor abdominal, vómitos, diarrea crónica) y suele comenzar antes de los 20 años. La causa es una deficiencia de timidina fosforilasa, codificada por un gen nuclear.

Además de estos síndromes con nombre propio, existen cuadros de encefalomiopatía mitocondrial que no encajan de forma nítida en ninguno de ellos. La variabilidad clínica es una constante de la patología mitocondrial.

La biopsia muscular y las fibras rojo rasgadas

Un hallazgo histológico que orienta hacia el origen mitocondrial de una encefalomiopatía es la presencia de fibras rojo rasgadas en la biopsia de músculo esquelético. Cuando el tejido se tiñe con la técnica del tricrómico de Gomori modificado, las fibras musculares que contienen un exceso de mitocondrias anómalas muestran un aspecto irregular, con acumulaciones rojas en la periferia de la fibra. El nombre "ragged red fibers" procede de esa apariencia desflecada. No todas las encefalomiopatías mitocondriales presentan este hallazgo, pero cuando aparece, tiene un valor orientador considerable.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa MELAS?

Es un acrónimo inglés: Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes. En español se traduce como encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares. Pavlakis y colaboradores lo propusieron en 1984.

¿Las encefalomiopatías mitocondriales son hereditarias?

Sí, la mayoría se heredan por vía materna (ADN mitocondrial). Algunas formas, como la MNGIE, dependen de genes nucleares y siguen un patrón autosómico recesivo. No obstante, también hay casos esporádicos, es decir, sin antecedentes familiares.

¿Qué son las fibras rojo rasgadas?

Son fibras musculares que, al teñirse con tricrómico de Gomori, muestran acumulaciones rojas de mitocondrias anómalas en su periferia. El aspecto desflecado que presentan les dio el nombre en inglés (ragged red fibers). Constituyen un marcador histológico orientativo de enfermedad mitocondrial, aunque no aparecen en todos los casos.

¿Existe un único gen responsable?

No. Se han identificado mutaciones en múltiples genes, tanto del ADN mitocondrial como del nuclear. Solo para el MELAS, la mutación A3243G explica alrededor del 80 % de los casos, pero el 20 % restante obedece a otras variantes. La heterogeneidad genética es una de las razones por las que el cuadro clínico varía tanto de un paciente a otro.

Referencias

1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS, NIH). Trastornos mitocondriales.
2. Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD). Síndrome de MERRF.
3. Asociación de Enfermos de Patología Mitocondrial (AEPMI). MELAS: encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares.
4. Manual MSD, versión para público general. Encefalitis y encefalomiopatías (referencia al contexto neurológico general).