Ciclo de la urea

Qué es el ciclo de la urea

El nitrógeno excedente que genera la degradación de las proteínas y los aminoácidos llega al hígado en dos formas principales: como amoníaco libre (NH₃/NH₄⁺) y como grupo amino del glutamato y de la glutamina. El amoníaco libre es tóxico para el sistema nervioso, y su acumulación provoca edema cerebral, alteración de la conciencia y, en casos graves, coma. La función del ciclo de la urea es incorporar dos átomos de nitrógeno a cada molécula de urea y permitir así su excreción por la orina sin riesgo para el organismo.

La voz "urea" procede del griego οὖρον (oûron, "orina"), a través del francés urée, acuñado por el químico Antoine François de Fourcroy hacia 1800. El propio compuesto había sido aislado de la orina humana en 1773 por Hilaire-Marin Rouelle. El nombre alternativo "ciclo de la ornitina" alude al aminoácido que actúa como aceptor del primer grupo nitrogenado y que se regenera al final de la secuencia, cerrando el circuito.

Hans Krebs y su estudiante de medicina Kurt Henseleit publicaron el ciclo en 1932 trabajando en cortes de hígado de rata en Friburgo de Brisgovia. Fue el primer ciclo metabólico descrito en la historia de la bioquímica, anterior al del ácido cítrico en un lustro.

Las cinco reacciones y su localización

La ruta comprende cinco reacciones enzimáticas. Las dos primeras transcurren en la matriz mitocondrial del hepatocito; las tres restantes, en el citosol. El arranque se produce cuando la carbamoil-fosfato sintetasa I (CPS I), activada por N-acetilglutamato, condensa el amoníaco libre con bicarbonato y dos moléculas de ATP para formar carbamoil-fosfato. Este compuesto cede su grupo carbamoilo a la ornitina mediante la ornitina transcarbamilasa (OTC), generando citrulina, que sale al citosol.

Ya en el citoplasma, la argininosuccinato sintetasa incorpora el segundo átomo de nitrógeno (procedente del aspartato) y forma argininosuccinato, consumiendo un ATP adicional. La argininosuccinato liasa lo escinde en arginina y fumarato. Finalmente, la arginasa hidroliza la arginina para liberar urea y regenerar la ornitina, que reingresa en la mitocondria para aceptar otro carbamoil-fosfato.

El fumarato liberado en el paso citosólico puede entrar en el ciclo de Krebs como intermediario. Este punto de conexión, conocido informalmente como "bicicleta de Krebs", vincula la eliminación del nitrógeno con la producción de energía.

Coste energético y balance

Sintetizar una molécula de urea cuesta cuatro enlaces de alta energía: tres ATP se consumen directamente (dos en la reacción de CPS I y uno en la de argininosuccinato sintetasa), pero uno de ellos se hidroliza hasta AMP y pirofosfato, lo que equivale a gastar dos enlaces fosfato en un solo paso. Esa factura la asume el hepatocito con su abundante oxidación aerobia de ácidos grasos. Un adulto sano elimina alrededor de 25 a 30 gramos de urea al día por la orina, lo que equivale a procesar del orden de 12 a 15 gramos de nitrógeno cada jornada.

Regulación

El flujo del ciclo se ajusta a la carga nitrogenada que recibe el hígado. Tras una comida rica en proteínas, la transaminación genera más glutamato y más amoníaco, y el N-acetilglutamato, sintetizado a partir de acetil-CoA y glutamato, activa alostéricamente la CPS I para acelerar la entrada de nitrógeno al ciclo. En ayuno prolongado, la degradación muscular de aminoácidos para gluconeogénesis mantiene activo el circuito. La regulación a largo plazo pasa por la inducción transcripcional de las cinco enzimas: una dieta hiperproteica sostenida incrementa la expresión de todas ellas, mientras que una dieta hipoproteica las reprime.

Diferenciación con otros ciclos metabólicos

El ciclo de la urea se confunde a veces con el ciclo de Krebs porque ambos llevan el nombre de Hans Krebs en su designación original. Las dos rutas son diferentes: el ciclo de Krebs oxida acetil-CoA para generar energía en todas las células aerobias, mientras que el ciclo de la urea solo tiene lugar en los hepatocitos y consume energía en vez de producirla. Se cruzan en un punto (el fumarato), pero sus funciones no se solapan.

El ciclo de Cori comparte con el de la urea su localización preferente en el hígado, pero su sustrato es el lactato, no el nitrógeno, y su objetivo es reciclar glucosa, no eliminar residuos nitrogenados.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "ciclo de la urea"?

De la urea, compuesto cuyo nombre deriva del griego οὖρον ("orina"). El ciclo se llama también ciclo de la ornitina, por el aminoácido que se regenera al final de cada vuelta, o ciclo de Krebs-Henseleit, por sus descubridores: Hans Krebs y Kurt Henseleit, que lo publicaron en 1932 en cortes de hígado de rata.

¿Es lo mismo el ciclo de la urea que el ciclo de Krebs?

No. Son rutas distintas descritas por el mismo investigador. El ciclo de Krebs (1937) oxida acetil-CoA para producir energía. El ciclo de la urea (1932) elimina nitrógeno. Se cruzan en el fumarato.

¿Ocurre solo en el hígado?

Las cinco enzimas completas del ciclo coexisten solamente en el hepatocito. Las células del epitelio intestinal expresan las tres primeras y sintetizan citrulina, que pasa al riñón para completar parte de la ruta, pero el ciclo completo con producción de urea es una función hepática.

¿Existe relación con la excreción en aves y reptiles?

Sí, pero inversa. Los mamíferos son ureotélicos: excretan el nitrógeno como urea. Las aves y los reptiles son uricotélicos: lo excretan como ácido úrico, un compuesto menos soluble pero que permite ahorrar agua. Los peces óseos, por su parte, eliminan el amoníaco directamente al medio acuático (amoniotelismo). El tipo de excreción nitrogenada refleja la disponibilidad de agua del hábitat.

Referencias

1. Ah Mew N et al. Urea Cycle Disorders Overview. GeneReviews, NCBI Bookshelf (NIH).
2. Alabduladhem TO, Bordoni B. Physiology, Urea Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH).
3. Fundación Nobel. Hans Krebs: Biographical. Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Trastornos del ciclo de la urea. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.