Fumarato

Qué es el fumarato y de dónde procede su nombre

El ácido fumárico fue aislado por primera vez en 1832 por el químico francés Théophile-Jules Pelouze a partir de Fumaria officinalis, la fumaria o palomilla, planta herbácea de la familia Papaveraceae empleada desde la Antigüedad en la herboristería europea. El nombre científico del género Fumaria viene a su vez del latín fumus, «humo», por el aspecto grisáceo y difuso de la planta al crecer en masa. La fórmula molecular del ácido fumárico es C₄H₄O₄, y su isómero geométrico cis es el ácido maleico, de propiedades biológicas muy distintas: el organismo solo utiliza la forma trans.

Papel metabólico del fumarato

Dentro del ciclo de Krebs, el fumarato se genera por la oxidación del succinato, reacción catalizada por la succinato deshidrogenasa (paso 6), que transfiere dos electrones al FAD para producir FADH₂. El fumarato es entonces sustrato de la fumarasa (paso 7), que le añade agua para rendir L-malato.

Pero el ciclo de Krebs no es la única vía que genera o consume fumarato. En el ciclo de la urea, la enzima argininosuccinato liasa escinde el argininosuccinato y libera fumarato como subproducto; ese fumarato puede entonces entrar en el ciclo de Krebs, lo que conecta ambas rutas metabólicas en una especie de bicicleta bioquímica, según la metáfora clásica de los manuales de bioquímica. La degradación catabólica de los aminoácidos fenilalanina y tirosina también aporta fumarato al ciclo, al igual que la del aspartato.

El fumarato como oncometabolito

Cuando la fumarasa pierde su actividad por mutaciones en el gen FH, el fumarato se acumula dentro de la célula y adquiere un papel patológico. El exceso de fumarato inhibe las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato (compite con este último por el sitio activo de las enzimas TET y las demetilasas de histonas JmjC), lo que conduce a una hipermetilación epigenética global que bloquea la diferenciación celular y promueve la transformación tumoral. El fumarato comparte esta condición de oncometabolito con el succinato (acumulado por defectos en la succinato deshidrogenasa) y con el D-2-hidroxiglutarato (producido por formas mutadas de la isocitrato deshidrogenasa).

Además de su acción sobre las dioxigenasas, el fumarato en exceso reacciona químicamente con residuos de cisteína de diversas proteínas mediante un proceso conocido como succinación, que altera la función de enzimas como la aconitasa mitocondrial y puede contribuir al estrés oxidativo en los tejidos afectados.

Uso farmacéutico del fumarato

El ácido fumárico y sus sales (fumaratos) se emplean ampliamente en la industria farmacéutica como contraiones para formar sales estables de principios activos. El fumarato de hierro se usa como suplemento en el manejo de la ferropenia; el dimetilfumarato se comercializa para la esclerosis múltiple recurrente; y numerosos fármacos adoptan la forma de fumarato (fumarato de quetiapina, fumarato de clemastina, entre otros) porque esta sal mejora la solubilidad, la estabilidad y la biodisponibilidad del compuesto. El fumarato como excipiente no ejerce actividad farmacológica propia a las dosis habituales.

Preguntas frecuentes

¿El fumarato y el ácido fumárico son lo mismo?

En rigor, no. El ácido fumárico es la forma protonada (con sus dos grupos carboxilo como -COOH), predominante a pH ácido. El fumarato es el anión con los carboxilos ionizados (-COO⁻), que es la especie que existe a pH fisiológico (7,4). En la práctica bioquímica ambos nombres se usan de forma intercambiable porque en el interior de la célula el pH garantiza que la especie predominante sea el anión.

¿Por qué el ácido fumárico y el ácido maleico tienen propiedades tan distintas si comparten la misma fórmula?

Son isómeros geométricos: en el fumárico, los dos grupos carboxilo están en lados opuestos del doble enlace (trans); en el maleico, en el mismo lado (cis). Esa diferencia espacial basta para que las enzimas del organismo reconozcan uno e ignoren al otro. La fumarasa, por ejemplo, solo acepta la configuración trans como sustrato.

¿Qué es el dimetilfumarato?

Es un éster metílico del ácido fumárico con propiedades inmunomoduladoras. La Agencia Europea de Medicamentos lo autorizó en 2014 para la esclerosis múltiple remitente-recurrente, y antes de esa indicación se había utilizado durante décadas en dermatología para la psoriasis, sobre todo en los países centroeuropeos.

Referencias

1. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry. 8.ª ed. Nueva York: W.H. Freeman; 2021.
2. Sciacovelli M, Frezza C. Oncometabolites: unconventional triggers of oncogenic signalling cascades. Free Radic Biol Med. 2016;100:175-181.
3. Alderson NL, Wang Y, Blatnik M et al. S-(2-Succinyl)cysteine: a novel chemical modification of tissue proteins by a Krebs cycle intermediate. Arch Biochem Biophys. 2006;450(1):1-8.
4. Real Academia Española. Fumaria. Diccionario de la lengua española, 23.ª edición. Disponible en: https://dle.rae.es/fumaria