DICCIONARIO MÉDICO
Alfa-cetoglutarato
El alfa-cetoglutarato (α-cetoglutarato o 2-oxoglutarato) es un ácido dicarboxílico de cinco carbonos que actúa como intermediario central del ciclo de Krebs y como nexo obligado entre el catabolismo de los carbohidratos y el metabolismo de los aminoácidos. Se genera en el tercer paso del ciclo, por descarboxilación oxidativa del isocitrato, y se consume en el cuarto, donde se transforma en succinil-CoA. Fuera del ciclo, es el sustrato clave de la transaminación con glutamato y cofactor de un grupo creciente de enzimas con relevancia oncológica. El alfa-cetoglutarato es un α-cetoácido —un ácido orgánico que lleva un grupo cetona (C=O) en la posición α (carbono 2)— con fórmula molecular C₅H₆O₅. Es la base conjugada del ácido alfa-cetoglutárico, aunque a pH fisiológico predomina la forma ionizada (alfa-cetoglutarato, con carga neta −2). La nomenclatura IUPAC prefiere el nombre 2-oxoglutarato o ácido 2-oxopentanodioico, pero en la docencia hispana y en la literatura clínica sigue dominando la forma clásica "alfa-cetoglutarato". El nombre se descompone con facilidad: "alfa" indica la posición del grupo funcional en el carbono 2; "ceto" señala el grupo cetona; y "glutarato" lo identifica como un derivado del ácido glutárico, un diácido de cinco carbonos. El parentesco químico con el glutamato no es casual: basta una reacción de transaminación —la transferencia de un grupo amino desde otro aminoácido— para convertir el alfa-cetoglutarato en glutamato, y viceversa. Esa interconversión es el puente metabólico más directo entre el metabolismo del carbono y el del nitrógeno. Dentro del ciclo del ácido cítrico, el alfa-cetoglutarato ocupa la posición central. Se forma en el paso 3, cuando la isocitrato deshidrogenasa descarboxila y oxida el isocitrato, liberando la primera molécula de CO₂ del ciclo y generando un NADH. Se consume a continuación en el paso 4, cuando la α-cetoglutarato deshidrogenasa —un complejo multienzimático análogo al de la piruvato deshidrogenasa— lo transforma en succinil-CoA, desprendiendo el segundo CO₂ y otro NADH. Este paso es irreversible y uno de los tres puntos de regulación del ciclo. Fuera del ciclo, su función más conocida es servir de puente entre carbohidratos y aminoácidos. Las aminotransferasas (transaminasas) usan el alfa-cetoglutarato como aceptor del grupo amino procedente de los aminoácidos, convirtiéndolo en glutamato y dejando el esqueleto carbonado del aminoácido original como un cetoácido aprovechable por el ciclo de Krebs. La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) —dos enzimas cuya elevación en sangre es un marcador clásico de daño hepático— requieren alfa-cetoglutarato como cosustrato. El glutamato resultante puede, a su vez, ceder de nuevo su grupo amino al ciclo de la urea o servir de precursor de glutamina, prolina y GABA. La glutamato deshidrogenasa cataliza la reacción reversible entre glutamato y alfa-cetoglutarato sin necesidad de un segundo aminoácido como dador del grupo amino: lo que libera directamente es amoníaco libre (NH₃), que luego se canaliza hacia la urea. Una tercera función, de reconocimiento más reciente, ha atraído la atención de la oncología molecular. El alfa-cetoglutarato es cosustrato de las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato: una familia extensa de enzimas que incluye las prolil hidroxilasas (reguladoras de la respuesta a la hipoxia a través del factor HIF), las metiltransferasas TET (que desmetilan el DNA) y las demetilasas de histonas JmjC. Cuando las isoformas mutadas de la isocitrato deshidrogenasa (IDH1, IDH2) adquieren una función aberrante y convierten el alfa-cetoglutarato en D-2-hidroxiglutarato —un oncometabolito—, este 2-HG inhibe competitivamente a las dioxigenasas, bloquea la diferenciación celular y modifica el metiloma del tumor. Mutaciones de IDH1/2 se han descrito en gliomas, leucemia mieloide aguda, condrosarcomas y colangiocarcinomas. Sí. Son dos nombres del mismo compuesto. "Alfa-cetoglutarato" es la denominación clásica (α indica la posición del grupo ceto en el carbono 2; glutarato identifica la cadena dicarboxílica de cinco carbonos). "2-oxoglutarato" es la forma IUPAC, que describe la misma posición con otra convención nomenclatural. En la docencia y la literatura clínica hispana predomina "alfa-cetoglutarato"; en artículos de investigación internacional es más frecuente "2-oxoglutarate". Porque es el aceptor universal del grupo amino en las reacciones de transaminación. Las transaminasas toman el grupo –NH₂ de un aminoácido y se lo transfieren al alfa-cetoglutarato, que se convierte en glutamato. Esa reacción conecta el catabolismo de los aminoácidos con el ciclo de Krebs: el aminoácido deja su esqueleto carbonado como combustible, y el nitrógeno sale por la vía del glutamato hacia el ciclo de la urea. Sin alfa-cetoglutarato, esa transferencia no sería posible. Es el sustrato normal de un grupo de enzimas (las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato) que regulan la metilación del DNA, de las histonas y la respuesta a la hipoxia. Cuando los genes IDH1 o IDH2 mutan —como ocurre en ciertos gliomas y en la leucemia mieloide aguda—, la enzima deja de producir alfa-cetoglutarato con normalidad y genera en su lugar D-2-hidroxiglutarato, un oncometabolito que bloquea esas dioxigenasas, altera el metiloma y favorece la proliferación tumoral. Si desea profundizar en conceptos asociados al alfa-cetoglutarato, puede consultar las siguientes definiciones del Diccionario médico:Qué es el alfa-cetoglutarato
Funciones metabólicas: del ciclo de Krebs a las dioxigenasas
Preguntas frecuentes
¿Es lo mismo alfa-cetoglutarato que 2-oxoglutarato?
¿Por qué el alfa-cetoglutarato es tan importante en el metabolismo de aminoácidos?
¿Qué relación tiene con el cáncer?
Referencias
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