Glutamato deshidrogenasa

Qué es la glutamato deshidrogenasa

El nombre de la enzima se compone de su sustrato, el glutamato (del latín gluten, "cola"), y el tipo de reacción que cataliza: una deshidrogenación, es decir, la extracción de átomos de hidrógeno que se transfieren a un aceptor de electrones (NAD⁺ o NADP⁺). En la nomenclatura enzimática internacional recibe el número EC 1.4.1.3 y se abrevia habitualmente como GDH.

Se expresa en la matriz mitocondrial de numerosos tejidos, aunque su actividad alcanza los niveles más altos en el hígado, el cerebro, el riñón y el páncreas. No se encuentra, en cambio, en el músculo esquelético, un dato que los bioquímicos han señalado con frecuencia porque explica por qué el músculo exporta nitrógeno en forma de alanina y glutamina en vez de liberarlo directamente como amonio.

Reacción catalizada y reversibilidad

La reacción que define a esta enzima es la siguiente: glutamato + NAD(P)⁺ + H₂O ⇌ alfa-cetoglutarato + NH₄⁺ + NAD(P)H. La dirección en que se desplaza depende de las condiciones metabólicas de la célula. Cuando predomina la necesidad de eliminar nitrógeno (por ejemplo, en el hepatocito durante el catabolismo proteico), la reacción transcurre hacia la derecha: el glutamato cede su grupo amino en forma de amonio, y el esqueleto carbonado resultante entra en el ciclo del ácido cítrico como alfa-cetoglutarato.

En la situación opuesta, si la célula necesita sintetizar aminoácidos, la enzima opera en sentido inverso: incorpora amonio libre al alfa-cetoglutarato para generar glutamato, que después cede su grupo amino a otros cetoácidos por transaminación. Esa doble capacidad convierte a la GDH en un regulador del flujo de nitrógeno dentro de la mitocondria.

Regulación alostérica

Pocos enzimas del metabolismo intermediario están sometidas a un control alostérico tan estricto como la GDH. El ADP y la leucina activan la enzima, señalando que la célula necesita energía o que dispone de aminoácidos que catabolizar. El GTP y el ATP, por el contrario, la inhiben: cuando la carga energética celular es alta, no hay razón para oxidar más glutamato.

Esa inhibición por GTP resulta clínicamente relevante. Ciertas mutaciones del gen GLUD1 (localizado en el cromosoma 10q23.3) reducen la sensibilidad de la enzima al freno del GTP, de modo que la GDH permanece activa de forma inadecuada. La consecuencia es doble: en el páncreas, la oxidación excesiva de glutamato estimula una secreción de insulina desproporcionada; en el hígado, la desaminación acelerada genera más amonio del que el ciclo de la urea puede depurar. El cuadro resultante se conoce como síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia y constituye la segunda causa más frecuente de hiperinsulinismo congénito.

Isoenzimas humanas

Los seres humanos poseen dos isoenzimas de glutamato deshidrogenasa. La GLUD1, codificada en el cromosoma 10, se expresa de forma ubicua y es la isoforma predominante en hígado, cerebro y páncreas. La GLUD2, codificada en el cromosoma X, apareció evolutivamente en una fase tardía (se encuentra solo en primates y algunos homínidos) y se expresa sobre todo en el cerebro y los testículos. Su regulación alostérica difiere de la de GLUD1, lo que sugiere funciones especializadas en el metabolismo cerebral del glutamato que todavía se están caracterizando.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa el nombre de esta enzima?

Indica que cataliza la deshidrogenación del glutamato, es decir, la extracción de hidrógeno de la molécula de glutamato para transferirlo a un cofactor (NAD⁺ o NADP⁺). Es una convención de la nomenclatura enzimática: sustrato + tipo de reacción.

¿Por qué la GDH es relevante en el páncreas?

Porque la oxidación del glutamato por la GDH genera alfa-cetoglutarato que alimenta el ciclo del ácido cítrico, aumenta la producción de ATP y, con ello, estimula la secreción de insulina por la célula beta. Si la enzima escapa a su regulación normal, la insulina se secreta en exceso y provoca hipoglucemia.

¿Se utiliza como marcador en análisis de sangre?

Sí, aunque de forma menos habitual que otras enzimas hepáticas. La GDH sérica se eleva cuando hay destrucción de mitocondrias en el hepatocito, lo que la convierte en un indicador relativamente específico de daño mitocondrial hepático. Algunos laboratorios la incluyen en el perfil de función del hígado cuando se sospecha toxicidad mitocondrial.

Referencias

1. Wikipedia en español. Glutamato deshidrogenasa. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Glutamato_deshidrogenasa
2. Romero Salas M. Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia. ¿Existe una correlación genotipo-fenotipo? Rev Esp Endocrinol Pediatr. Disponible en: https://www.endocrinologiapediatrica.org/modules.php?name=articulos&idarticulo=153&idlangart=EN
3. GeneCards. GLUD1 Gene - Glutamate Dehydrogenase 1. Weizmann Institute of Science. Disponible en: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GLUD1
4. Hiperinsulinismo Congénito. Causas del hiperinsulinismo congénito: HI-GDH. Disponible en: https://hiperinsulinismocongenito.org/que-es-el-hiperinsulinismo-congenito/causas-del-hiperinsulinismo-congenito/