Succionato deshidrogenasa

Qué es la succinato deshidrogenasa

La succinato deshidrogenasa es un complejo multiproteico compuesto por cuatro subunidades codificadas en el genoma nuclear: SDHA, SDHB, SDHC y SDHD, más un factor de ensamblaje accesorio (SDHAF2). SDHA contiene el sitio catalítico y lleva unido covalentemente un FAD, que se reduce a FADH₂ al aceptar los electrones del succinato. SDHB alberga tres centros hierro-azufre (Fe-S) que canalizan los electrones hacia la coenzima Q (ubiquinona), ubicada en la interfaz con las subunidades SDHC y SDHD, que anclan el complejo a la membrana mitocondrial interna.

El nombre de la enzima se construye según la nomenclatura clásica de las oxidorreductasas: "succinato" identifica al sustrato; "deshidrogenasa" indica que la reacción consiste en la eliminación de dos átomos de hidrógeno (des- + hidrógeno + -asa, sufijo de enzima). La raíz "succinat-" procede del latín succinum ("ámbar"), porque el ácido succínico se aisló por primera vez de la destilación del ámbar báltico en el siglo XVI. Como Complejo II de la cadena respiratoria, recibe un nombre numérico por su posición en la secuencia de complejos enzimáticos (I a V) de la fosforilación oxidativa.

Doble función: paso 6 del ciclo y Complejo II de la cadena respiratoria

En el ciclo del ácido cítrico, la succinato deshidrogenasa oxida el succinato a fumarato y reduce FAD a FADH₂. A diferencia de las otras siete enzimas del ciclo, que son solubles en la matriz mitocondrial, la succinato deshidrogenasa está insertada en la membrana interna. Esa posición no es accidental: permite que los electrones del FADH₂ pasen directamente a la ubiquinona, sin necesidad de ser lanzados al espacio intermembrana como los del NADH. La ubiquinona reducida (ubiquinol) viaja por la membrana hasta el Complejo III y continúa la cadena de transporte electrónico.

Un detalle importante para entender el balance energético: el Complejo II no bombea protones al espacio intermembrana. Los complejos I, III y IV sí lo hacen, y eso es lo que genera el gradiente de protones que acciona la ATP sintasa. Al saltarse el Complejo I, los electrones del FADH₂ contribuyen menos al gradiente de protones que los del NADH: de ahí que la oxidación de una molécula de FADH₂ rinda aproximadamente 1,5 ATP, frente a los 2,5 ATP del NADH. Esa diferencia, aparentemente menor, es lo que explica una parte del desajuste entre los clásicos "36-38 ATP por glucosa" y los modernos "30-32 ATP".

Mutaciones SDH y tumores hereditarios

Las mutaciones germinales en los genes SDHA, SDHB, SDHC, SDHD y SDHAF2 impiden que la enzima oxide el succinato con normalidad. El succinato se acumula dentro de la célula, inhibe las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato —entre ellas las prolil-hidroxilasas que regulan la respuesta a la hipoxia— y estabiliza el factor HIF-1α en condiciones de normoxia. Esa señal de pseudohipoxia constitutiva promueve la angiogénesis y la proliferación celular, y el succinato pasa a comportarse como un oncometabolito.

Los tumores más característicamente asociados a las mutaciones SDH son los paragangliomas (tumores de los paraganglios del sistema nervioso autónomo) y los feocromocitomas (paragangliomas de la médula suprarrenal), que constituyen el llamado síndrome de paraganglioma-feocromocitoma hereditario. Las mutaciones en SDHB confieren un riesgo más alto de comportamiento maligno y de metástasis a distancia que las de las demás subunidades. Además, un subtipo raro de tumor del estroma gastrointestinal (GIST) —el GIST SDH-deficiente— se asocia a pérdida de expresión de SDHB y afecta preferentemente a pacientes jóvenes. La tríada de Carney-Stratakis (paraganglioma + GIST + condroma pulmonar) y la díada de Carney-Stratakis (paraganglioma + GIST) se enmarcan en este espectro de tumores SDH-deficientes.

La succinato deshidrogenasa comparte así la condición de enzima supresora de tumores con la fumarasa (cuyas mutaciones acumulan fumarato y causan leiomiomatosis hereditaria con cáncer renal) y con la isocitrato deshidrogenasa (cuyas mutaciones producen D-2-hidroxiglutarato en gliomas y leucemia mieloide aguda). Las tres enzimas ilustran un mismo mecanismo: la acumulación de un intermediario del ciclo de Krebs que inhibe las dioxigenasas y reprograma la epigenética celular.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la succinato deshidrogenasa es especial entre las enzimas del ciclo de Krebs?

Porque es la única que está anclada en la membrana mitocondrial interna en lugar de flotar soluble en la matriz. Eso le permite participar simultáneamente en dos procesos: oxidar el succinato a fumarato dentro del ciclo (paso 6) y transferir los electrones directamente a la coenzima Q de la cadena respiratoria como Complejo II. Las demás enzimas del ciclo solo operan en la matriz y ceden sus electrones al NADH, que después los lleva al Complejo I.

¿Por qué el FADH₂ rinde menos ATP que el NADH?

Porque los electrones del FADH₂ entran en la cadena respiratoria por el Complejo II, que no bombea protones al espacio intermembrana. Los del NADH entran por el Complejo I, que sí bombea cuatro protones. Como el gradiente de protones es lo que impulsa la ATP sintasa, un menor aporte de protones se traduce en menos ATP por par de electrones: aproximadamente 1,5 ATP por FADH₂ frente a 2,5 por NADH.

¿Qué relación tienen las mutaciones SDH con el cáncer?

Las mutaciones en las subunidades de la succinato deshidrogenasa impiden la oxidación normal del succinato, que se acumula como oncometabolito. Ese exceso inhibe las dioxigenasas que regulan la respuesta a la hipoxia y la metilación del DNA, generando una pseudohipoxia constitutiva que favorece la proliferación tumoral. Los tumores más típicos son los paragangliomas hereditarios, los feocromocitomas y un subtipo raro de GIST.

Referencias

1. Haddad A, Mohiuddin SS. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. Deshpande OA, Mohiuddin SS. Biochemistry, Oxidative Phosphorylation. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Trastornos mitocondriales. MedlinePlus en español.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Metabolismo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.