Succionato deshidrogenasa

Qué es la succinato deshidrogenasa

La succinato deshidrogenasa es un complejo multiproteico formado por cuatro subunidades codificadas en el genoma nuclear (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD) más un factor de ensamblaje accesorio, SDHAF2. SDHA contiene el sitio catalítico y lleva unido de forma covalente un FAD, que se reduce a FADH₂ al aceptar los electrones del succinato. SDHB alberga tres centros hierro-azufre que canalizan esos electrones hacia la coenzima Q (ubiquinona), situada en la interfaz con las subunidades SDHC y SDHD, que son las que anclan todo el complejo a la membrana mitocondrial interna.

El nombre sigue la nomenclatura clásica de las oxidorreductasas: "succinato" identifica al sustrato, y "deshidrogenasa" indica que la reacción consiste en retirar dos átomos de hidrógeno (des- + hidrógeno + -asa, el sufijo habitual de enzima). La raíz "succinat-" procede, a su vez, del latín succinum ("ámbar"), porque el ácido succínico se aisló por primera vez en 1546 destilando ámbar báltico. Como Complejo II de la cadena respiratoria recibe, además, un nombre puramente numérico, por su posición en la secuencia de complejos (I a V) de la fosforilación oxidativa.

Una enzima con doble función

En el ciclo del ácido cítrico, la succinato deshidrogenasa oxida el succinato a fumarato y reduce FAD a FADH₂. A diferencia de las otras siete enzimas del ciclo, que son solubles en la matriz mitocondrial, esta está insertada en la membrana interna. Esa posición no es casual: permite que los electrones del FADH₂ pasen directamente a la ubiquinona, sin necesidad de cruzar el espacio intermembrana como hacen los del NADH. La ubiquinona reducida (ubiquinol) viaja después por la membrana hasta el Complejo III y continúa la cadena de transporte electrónico.

Hay un detalle que conviene retener para entender el balance energético celular: el Complejo II no bombea protones al espacio intermembrana. Los complejos I, III y IV sí lo hacen, y ese bombeo genera el gradiente que impulsa la ATP sintasa. Al saltarse el Complejo I, los electrones del FADH₂ contribuyen menos al gradiente que los del NADH, de modo que la oxidación de una molécula de FADH₂ rinde aproximadamente 1,5 moléculas de ATP, frente a las 2,5 del NADH. Esa diferencia, pequeña en apariencia, explica buena parte del desajuste entre los clásicos "36 a 38 ATP por glucosa" de los libros de texto antiguos y los "30 a 32" que manejan las estimaciones actuales.

Mutaciones SDH y tumores hereditarios

Las mutaciones germinales en los genes SDHA, SDHB, SDHC, SDHD y SDHAF2 impiden que la enzima oxide con normalidad el succinato. Este se acumula dentro de la célula, inhibe las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato (entre ellas las prolil-hidroxilasas que regulan la respuesta a la hipoxia) y estabiliza el factor HIF-1α aunque haya oxígeno de sobra. El resultado es una pseudohipoxia constitutiva que favorece la angiogénesis y la proliferación celular: el succinato pasa a comportarse como un oncometabolito.

Los tumores más característicos de las mutaciones SDH son los paragangliomas (tumores de los paraganglios del sistema nervioso autónomo) y los feocromocitomas (paragangliomas de la médula suprarrenal). Las mutaciones en SDHB confieren, dentro de este grupo, el riesgo más alto de comportamiento maligno y de metástasis a distancia. Existe además un subtipo raro de tumor del estroma gastrointestinal, el GIST SDH-deficiente, ligado a la pérdida de expresión de SDHB y que afecta con preferencia a pacientes jóvenes: su asociación con el paraganglioma, sin mutación de un tercer componente, es lo que define el síndrome (o díada) de Carney-Stratakis, descrito en 2002. Conviene no confundirlo con la tríada de Carney, un cuadro distinto (paraganglioma, GIST y condroma pulmonar) que no cursa con mutación germinal de los genes SDH sino con una alteración epigenética de SDHC, y que fue descrito por J. Aidan Carney en solitario un cuarto de siglo antes.

La succinato deshidrogenasa comparte así la condición de enzima supresora de tumores con la fumarasa, cuyas mutaciones acumulan fumarato y causan leiomiomatosis hereditaria con cáncer renal, y con la isocitrato deshidrogenasa, cuyas mutaciones producen D-2-hidroxiglutarato en gliomas y leucemia mieloide aguda. Las tres ilustran el mismo mecanismo de fondo: un intermediario del ciclo de Krebs que se acumula, inhibe dioxigenasas y reprograma la epigenética celular.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la succinato deshidrogenasa es distinta de las demás enzimas del ciclo de Krebs?

Porque es la única anclada en la membrana mitocondrial interna en lugar de flotar disuelta en la matriz. Esa posición le permite participar a la vez en dos procesos: oxidar el succinato a fumarato dentro del ciclo (paso 6) y transferir directamente los electrones a la coenzima Q de la cadena respiratoria, como Complejo II. Las demás enzimas del ciclo solo operan en la matriz y ceden sus electrones al NADH, que después los lleva hasta el Complejo I.

¿Por qué el FADH₂ rinde menos ATP que el NADH?

Porque sus electrones entran en la cadena respiratoria por el Complejo II, que no bombea protones. Los del NADH entran por el Complejo I, que sí lo hace. Menos protones bombeados significan menos ATP por par de electrones: alrededor de 1,5 por FADH₂ frente a 2,5 por NADH.

¿Qué relación tienen las mutaciones SDH con el cáncer?

Impiden la oxidación normal del succinato, que se acumula como oncometabolito e inhibe las dioxigenasas que regulan la metilación del DNA y la respuesta a la hipoxia. Esa pseudohipoxia constitutiva favorece la proliferación tumoral. Los tumores más típicos son los paragangliomas hereditarios y los feocromocitomas; con menor frecuencia, un subtipo de GIST.

Referencias

1. Haddad A, Mohiuddin SS. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. Deshpande OA, Mohiuddin SS. Biochemistry, Oxidative Phosphorylation. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
3. Shi Y, Ding L, Mo C, et al. Bladder paraganglioma, gastrointestinal stromal tumor, and SDHB germline mutation in a patient with Carney-Stratakis syndrome. Frontiers in Oncology. 2022;12:1030092.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Trastornos mitocondriales. MedlinePlus en español.