Fumarasa

Qué es la fumarasa

El nombre «fumarasa» se formó a partir de «fumarato» (derivado a su vez de Fumaria, el género botánico donde se aisló por primera vez el ácido fumárico) con el sufijo -asa, que la bioquímica adoptó a finales del siglo XIX para designar enzimas. La denominación sistemática, fumarato hidratasa (EC 4.2.1.2), la encuadra dentro de las liasas, en concreto entre las que actúan sobre enlaces carbono-oxígeno por adición o eliminación de agua.

La reacción que cataliza consiste en la adición estereoespecífica de H₂O al doble enlace trans del fumarato para rendir exclusivamente el isómero L del malato. Es una reacción cercana al equilibrio termodinámico: en condiciones fisiológicas la dirección neta depende de la retirada del producto (malato) por la malato deshidrogenasa, que lo oxida a oxalacetato en el paso siguiente.

Estructura y localización celular

En los mamíferos, un único gen (FH, localizado en el cromosoma 1q43) codifica dos formas de la enzima: una mitocondrial, que participa en el ciclo de Krebs, y una citosólica, cuya función principal parece ser la participación en la gluconeogénesis y en la respuesta al daño del ADN. La proteína funcional es un homotetrámero de aproximadamente 200 kDa, y no requiere cofactores metálicos ni coenzimas: el centro activo de cada subunidad contiene residuos de histidina, serina y lisina que participan directamente en la catálisis ácido-base.

Relevancia clínica: el gen FH como supresor tumoral

Las mutaciones germinales heterocigotas en FH causan el síndrome de leiomiomatosis hereditaria y carcinoma renal (HLRCC, del inglés hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer), descrito formalmente en 2001 por Tomlinson y colaboradores. Los portadores desarrollan leiomiomas cutáneos, leiomiomas uterinos de aparición precoz y, en un porcentaje variable, un carcinoma renal papilar de tipo 2 particularmente agresivo.

El mecanismo oncogénico se articula en torno a la acumulación de fumarato, que actúa como oncometabolito. Cuando la actividad de la fumarasa se pierde por mutación del segundo alelo (pérdida de heterocigosidad), el fumarato se acumula en la célula e inhibe las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato, en particular las demetilasas TET del ADN y las demetilasas de histonas de la familia JmjC. El resultado es una hipermetilación global del genoma que bloquea la diferenciación y favorece la transformación tumoral. Este mismo principio opera en las mutaciones de la succinato deshidrogenasa (que acumula succinato) y de la isocitrato deshidrogenasa (que genera D-2-hidroxiglutarato).

La deficiencia bialélica de fumarasa (mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas) es una enfermedad metabólica rara de herencia autosómica recesiva, con aciduria fumárica, encefalopatía neonatal grave y elevada mortalidad en los primeros años de vida. Apenas se han documentado unas decenas de casos en la literatura.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la fumarasa tiene una forma citosólica si el ciclo de Krebs ocurre en la mitocondria?

La isoforma citosólica interviene en el metabolismo del fumarato generado fuera de la mitocondria, por ejemplo durante la biosíntesis de arginina en el ciclo de la urea o durante la reparación del ADN. Se ha observado que, tras un daño en la doble cadena de ADN, la fumarasa citosólica se recluta al núcleo, donde el malato producido localmente contribuye a la señalización epigenética necesaria para la reparación.

¿El nombre «fumarato hidratasa» y «fumarasa» se refieren a la misma enzima?

Sí. «Fumarasa» es el nombre trivial, de uso generalizado en la clínica y en los manuales de bioquímica. «Fumarato hidratasa» (EC 4.2.1.2) es la denominación sistemática que le asigna la Unión Internacional de Bioquímica. Ambos se emplean indistintamente, aunque en genética médica predomina la sigla FH, derivada de fumarate hydratase.

¿Las mutaciones de FH aparecen solo en tumores hereditarios?

Predominantemente sí, pero se han descrito mutaciones somáticas de FH en algunos tumores esporádicos, como un subgrupo de feocromocitomas y paragangliomas. La frecuencia, no obstante, es muy inferior a la de las mutaciones germinales del síndrome HLRCC.

Referencias

1. Tomlinson IP, Alam NA, Rowan AJ et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet. 2002;30(4):406-410.
2. National Cancer Institute. Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC) (PDQ). Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/pdq/information-summaries/genetics/hlrcc-syndrome-hp-pdq
3. Schmidt C, Sciacovelli M, Frezza C. Fumarate hydratase in cancer: a multifaceted tumour suppressor. Semin Cell Dev Biol. 2020;98:15-25.
4. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry. 8.ª ed. Nueva York: W.H. Freeman; 2021.