Gluconeogénesis

Qué es la gluconeogénesis

El término procede del griego γλυκύς (glykýs, «dulce», raíz de glucosa), νέος (néos, «nuevo») y γένεσις (génesis, «origen»): literalmente, la creación de glucosa nueva. Y eso describe con exactitud lo que ocurre: el hígado fabrica moléculas de glucosa que no existían como tales, ensamblándolas a partir de materiales que nada tienen de azúcar.

Los tres precursores principales llegan al hígado por rutas distintas. El lactato procede del músculo esquelético y de los eritrocitos, que al carecer de mitocondrias dependen por completo de la glucólisis anaerobia y producen ácido láctico de forma continua. Los aminoácidos glucogénicos (sobre todo la alanina) provienen del catabolismo proteico muscular. El glicerol, por su parte, se libera cuando el tejido adiposo hidroliza sus triglicéridos. Cada uno entra en la vía en un punto diferente, pero todos confluyen en el mismo producto final: glucosa libre que el hígado vierte a la sangre.

Siete pasos compartidos y tres rodeos propios

La gluconeogénesis no es simplemente la glucólisis invertida, aunque se le parece bastante. De las diez reacciones de la glucólisis, siete son reversibles y la gluconeogénesis las recorre en sentido contrario sin necesidad de enzimas distintas. El problema está en las tres reacciones irreversibles de la glucólisis (las catalizadas por la glucoquinasa, la fosfofructoquinasa-1 y la piruvato quinasa), que no pueden funcionar al revés por razones termodinámicas. Para sortearlas, la gluconeogénesis emplea cuatro enzimas propias que constituyen los llamados «rodeos» (bypasses) de la vía.

El primero de esos rodeos, y el más elaborado, convierte el piruvato en fosfoenolpiruvato mediante dos pasos sucesivos: primero, la piruvato carboxilasa lo transforma en oxalacetato dentro de la mitocondria; después, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) descarboxila y fosforila el oxalacetato en el citoplasma. La segunda derivación la realiza la fructosa-1,6-bisfosfatasa, que hidroliza la fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato (este paso es, además, el punto de regulación principal de toda la vía). La tercera es la glucosa-6-fosfatasa, que libera la glucosa final de su grupo fosfato para que pueda salir del hepatocito a la sangre.

El proceso tiene un coste energético considerable. Fabricar una molécula de glucosa a partir de dos de piruvato consume seis enlaces fosfato de alta energía (cuatro ATP y dos GTP) más dos NADH. Es bastante más caro que invertir la glucólisis, si eso fuera posible.

El ciclo de Cori: lactato que vuelve a ser glucosa

La relación entre la glucólisis muscular y la gluconeogénesis hepática tiene nombre propio: ciclo de Cori, descrito por Carl y Gerty Cori en 1929 y motivo, junto con otros trabajos, de su Nobel de 1947. El músculo que trabaja en condiciones de bajo aporte de oxígeno convierte glucosa en lactato; ese lactato viaja por la sangre al hígado, donde la gluconeogénesis lo reconvierte en glucosa, que regresa al músculo y cierra el circuito. El balance neto del ciclo es negativo en cuatro ATP por vuelta, un déficit que el hígado sufraga oxidando ácidos grasos.

Regulación hormonal y desregulación en la diabetes

La insulina y el glucagón gobiernan la gluconeogénesis de forma recíproca. Tras las comidas, la insulina frena la producción hepática de glucosa; durante el ayuno, el glucagón la activa. En la diabetes mellitus tipo 2, la resistencia a la insulina en el hígado rompe ese equilibrio: el hepatocito sigue fabricando glucosa incluso cuando la glucemia ya está elevada, lo que contribuye a la hiperglucemia en ayunas.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo gluconeogénesis que glucogenólisis?

No. La glucogenólisis libera glucosa a partir del glucógeno almacenado en el hígado, un proceso rápido pero limitado: las reservas se agotan en 12 a 24 horas de ayuno. La gluconeogénesis fabrica glucosa de novo a partir de materias primas no glucídicas y puede mantenerse durante días, mientras haya sustratos disponibles. Ambas cooperan para sostener la glucemia, pero a partir de las 12 horas de ayuno el peso recae progresivamente sobre la gluconeogénesis.

¿Y la glucogénesis?

Es el proceso contrario a la glucogenólisis (no a la gluconeogénesis): la síntesis de glucógeno a partir de glucosa para almacenarlo como reserva. Conviene no confundir glucogénesis (fabricar glucógeno) con gluconeogénesis (fabricar glucosa). El prefijo neo- marca la diferencia: indica que la glucosa se crea «de nuevo», no que se almacena.

¿Por qué solo el hígado y el riñón pueden hacer gluconeogénesis?

Porque el último paso de la vía (la liberación de glucosa libre a la sangre) requiere la enzima glucosa-6-fosfatasa, que solo expresan el hígado y, en menor medida, la corteza renal. El músculo, por ejemplo, posee las demás enzimas pero carece de esta fosfatasa, de modo que no puede exportar glucosa: solo la consume.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Gluconeogénesis. Diccionario del cáncer en español.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Biochemistry, Gluconeogenesis. StatPearls.
3. MedlinePlus (NIH). Diabetes.
4. Lecturio (Concise Medical Knowledge). Gluconeogénesis.