Oncometabolito

Qué es el oncometabolito

La etimología ya apunta el concepto: onco-, del griego ónkos, "masa" o "bulto" (la misma raíz que da nombre a la oncología), se combina con metabolito, derivado de metabolismo y, en última instancia, de metabolé, "cambio". Dicho de forma directa, un oncometabolito es un metabolito intermedio (en la inmensa mayoría de los casos, un componente del ciclo de Krebs) que se acumula por encima de su concentración fisiológica dentro de una célula cancerosa y que, mediante ese exceso, contribuye de forma activa a mantener el fenotipo tumoral. No identifica una molécula única, sino una función: cualquier sustancia del metabolismo normal puede convertirse en oncometabolito si las circunstancias, una mutación enzimática, una hipoxia sostenida, la elevan lo suficiente como para alterar la actividad de otras proteínas.

Como categoría, tiene menos de dos décadas de existencia formal. Y sigue discutida.

Mecanismo de acción

La mayoría de los oncometabolitos comparten un rasgo estructural: se parecen lo bastante al alfa-cetoglutarato, cofactor de numerosas enzimas, como para ocupar su lugar sin activarlas. El resultado es una inhibición competitiva de las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato, familia que incluye las prolil-hidroxilasas que degradan el factor HIF, las desmetilasas de histonas de la familia Jumonji y, en la desmetilación del ADN, las enzimas TET. Cuando estas enzimas dejan de funcionar con normalidad, el factor HIF se estabiliza aunque haya oxígeno disponible (un estado llamado pseudohipoxia) y el patrón de metilación del genoma se reorganiza de forma global.

El fumarato añade un mecanismo propio, distinto del que comparten los demás: modifica de forma directa residuos de cisteína en otras proteínas mediante un proceso llamado succinación, alterando su función sin pasar por ninguna dioxigenasa.

Principales oncometabolitos

Tres sustancias reúnen la evidencia experimental más sólida. El D-2-hidroxiglutarato se acumula cuando mutan los genes de la isocitrato deshidrogenasa IDH1 o IDH2, presentes en gliomas, leucemia mieloide aguda y condrosarcomas. El succinato se eleva por mutaciones en la succinato deshidrogenasa, complejo mitocondrial ligado a paragangliomas y feocromocitomas hereditarios. La fumarasa, cuando falla, deja acumular fumarato: es la enzima implicada en la leiomiomatosis hereditaria y en el cáncer renal papilar de tipo 2.

Ninguno de los tres apareció con el cáncer: los tres son intermediarios habituales del ciclo de Krebs que, en condiciones normales, se degradan con la misma rapidez con la que se producen. Un segundo grupo, más discutido, incluye el lactato y el glutamato, cuya condición de oncometabolitos depende del tipo de tumor y no cuenta con el mismo respaldo mecanístico. La sarcosina, propuesta en 2009 como marcador del cáncer de próstata, ilustra bien esa frontera movediza: estudios posteriores no han logrado confirmar su valor predictivo de forma consistente. No existe, de hecho, una lista cerrada.

Origen del concepto

La idea tiene un precedente de un siglo. En 1924, Otto Warburg describió que las células tumorales fermentan grandes cantidades de glucosa en lactato incluso disponiendo de oxígeno suficiente, comportamiento que hoy se conoce como efecto Warburg. El término oncometabolito, sin embargo, no se acuñó hasta 2009, cuando Dang y su equipo publicaron en Nature que las mutaciones del gen IDH1 propias de un subgrupo de gliomas dotaban a la enzima de una nueva capacidad: convertir el alfa-cetoglutarato en D-2-hidroxiglutarato, la primera sustancia descrita con ese nombre.

El mecanismo que sostiene al succinato se conocía antes que la palabra que lo agrupa. Ya en 2005, Selak y su equipo habían demostrado que su acumulación, causada por la deficiencia de succinato deshidrogenasa, estabilizaba el factor HIF incluso en presencia de oxígeno. El concepto de oncometabolito llegó después y reunió, bajo un mismo nombre, hallazgos que se habían producido por separado.

Diferenciación

Conviene no confundir un oncometabolito con un metabolito cualquiera. La misma molécula, el succinato por ejemplo, cumple funciones normales en el ciclo de Krebs a concentraciones bajas y solo recibe la etiqueta de oncometabolito cuando su acumulación patológica altera la actividad de otras proteínas. Tampoco equivale a un biomarcador tumoral en sentido amplio: a un biomarcador le basta con estar correlacionado con la presencia de un tumor, mientras que un oncometabolito exige, además, un mecanismo demostrado de contribución a la transformación maligna.

Existe además un grupo de enfermedades congénitas que acumulan las mismas moléculas por una vía completamente distinta. La aciduria 2-hidroxiglutárica, causada por un defecto hereditario de las enzimas que degradan el D- o el L-2-hidroxiglutarato, eleva ese metabolito desde el nacimiento y se asocia con un riesgo mayor de tumores cerebrales en la infancia. La diferencia con el oncometabolito clásico está en el origen: aquí la acumulación nace de una enzima degradadora perdida por herencia, no de una mutación somática que fabrica el metabolito de forma activa dentro del propio tumor.

Preguntas frecuentes

¿Cuál fue el primer oncometabolito identificado?

El D-2-hidroxiglutarato, descrito en 2009 por el equipo de Dang en gliomas con mutaciones del gen IDH1. Ese hallazgo, publicado en Nature, dio nombre a toda la categoría.

¿Cualquier metabolito elevado en un tumor es un oncometabolito?

No. Hace falta, además de la acumulación, una prueba mecanística de que esa molécula altera la función de otras proteínas y favorece la transformación maligna.

¿Puede heredarse la tendencia a producir oncometabolitos?

Sí, en algunos casos. Las mutaciones de los genes SDHB, SDHC, SDHD o FH pueden transmitirse de forma autosómica dominante y predisponen, respectivamente, a paragangliomas y feocromocitomas hereditarios o a la leiomiomatosis hereditaria con cáncer renal papilar. En estas familias, cada célula del organismo porta ya una copia mutada del gen desde el nacimiento, y basta con que la segunda copia se altere en un tejido concreto para que el oncometabolito correspondiente empiece a acumularse ahí. Las mutaciones de IDH1 e IDH2 asociadas al glioma, en cambio, suelen ser somáticas: aparecen solo en las células tumorales, sin transmitirse a la descendencia. Esta distinción entre origen germinal y origen somático es uno de los criterios que se usan para valorar el riesgo familiar de determinados tumores.

¿Sirven los oncometabolitos para detectar un tumor?

Es posible cuantificarlos en el laboratorio mediante espectrometría de masas o resonancia magnética espectroscópica. Se trata, sobre todo, de una herramienta de investigación: su papel como apoyo diagnóstico en la práctica habitual varía mucho según el tumor.

¿Hay acuerdo científico sobre qué metabolitos merecen llamarse oncometabolitos?

No del todo. Algunos autores restringen el término a los tres casos con mecanismo demostrado (2-hidroxiglutarato, succinato y fumarato); otros lo extienden a cualquier metabolito acumulado que module el comportamiento tumoral, lo que incluiría al lactato o al glutamato. Esa falta de consenso explica por qué la lista de oncometabolitos sigue creciendo en la literatura científica.

Referencias

1. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature, 2009. nature.com
2. Selak MA, Armour SM, MacKenzie ED, Boulahbel H, Watson DG, et al. Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-alpha prolyl hydroxylase. Cancer Cell, 2005. eprints.gla.ac.uk
3. Yang M, Soga T, Pollard PJ. Oncometabolites: linking altered metabolism with cancer. The Journal of Clinical Investigation, 2013. jci.org
4. Beyoğlu D, Idle JR. Metabolic Rewiring and the Characterization of Oncometabolites. Cancers, 2021. ncbi.nlm.nih.gov