Succinato

Qué es el succinato

El succinato es la forma ionizada (base conjugada) del ácido succínico, un diácido de cadena corta con cuatro átomos de carbono. A pH fisiológico predomina la forma dianiónica, que es la que interviene en las reacciones enzimáticas del metabolismo intermediario. Su fórmula molecular es C₄H₆O₄ para el ácido libre, y su masa molecular ronda los 118 Da.

La etimología del nombre tiene una historia anterior a la bioquímica. El ácido succínico fue aislado por primera vez en 1546 por el naturalista sajón Georgius Agricola (más conocido por su tratado De re metallica) mediante la destilación seca del ámbar, al que los romanos llamaban succinum (del latín sucus, "jugo", porque se creía que el ámbar era una resina vegetal solidificada). El compuesto conserva desde entonces la raíz succin-. Casi cuatro siglos después, en los años treinta del siglo XX, el bioquímico húngaro Albert Szent-Györgyi observó que pequeñas cantidades de succinato (junto con fumarato, malato y oxalacetato) estimulaban de forma desproporcionada el consumo de oxígeno en homogeneizados de músculo de paloma. Esa observación, parte del trabajo que le valió el Nobel de Medicina de 1937, fue una de las piezas que condujeron a Hans Krebs a formular el ciclo que lleva su nombre pocos años después.

Del ciclo de Krebs a la señalización celular

Dentro del ciclo de Krebs, el succinato se genera en el paso 5, cuando la succinil-CoA sintetasa hidroliza el enlace tioéster de la succinil-CoA y acopla esa energía a la síntesis de un GTP por fosforilación a nivel de sustrato. En el paso 6 siguiente, la succinato deshidrogenasa lo oxida a fumarato y reduce FAD a FADH₂. Conviene subrayar una particularidad de este paso: la succinato deshidrogenasa es la única enzima del ciclo que no flota disuelta en la matriz mitocondrial, sino anclada en la membrana mitocondrial interna, donde funciona también como Complejo II de la cadena respiratoria.

Fuera del ciclo, el succinato ha adquirido en la última década un papel inesperado como molécula señalizadora. Cuando se acumula en el citosol, por ejemplo durante una isquemia tisular o en la activación proinflamatoria de los macrófagos, inhibe las prolil-hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato y estabiliza el factor inducible por hipoxia HIF-1α, lo que a su vez favorece la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-1β. El succinato también puede liberarse al espacio extracelular y actuar como ligando del receptor SUCNR1 (antes llamado GPR91), presente en el riñón, el corazón, la retina y las células dendríticas. Ese hallazgo conecta el catabolismo mitocondrial con la señalización inmunitaria de un modo que nadie sospechaba hace veinte años.

El succinato como oncometabolito

La tercera faceta del succinato es oncológica. Las mutaciones germinales en los genes que codifican las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, y su factor de ensamblaje SDHAF2) bloquean la oxidación del succinato, que se acumula dentro de la célula. Ese exceso inhibe las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato y estabiliza HIF-1α incluso en presencia de oxígeno normal; el resultado es una pseudohipoxia constitutiva que altera la metilación del DNA y de las histonas y favorece la proliferación tumoral. Por esa vía el succinato se convierte en oncometabolito.

Los tumores asociados a estas mutaciones son los paragangliomas hereditarios, los feocromocitomas y, con menor frecuencia, un subtipo de tumor del estroma gastrointestinal (GIST). El succinato comparte así la condición de oncometabolito con el fumarato, que se acumula por mutaciones de la fumarasa, y con el D-2-hidroxiglutarato, generado por mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa. Las tres enzimas, curiosamente, pertenecen todas al mismo ciclo metabólico.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra succinato?

Del latín succinum, "ámbar". El ácido succínico se aisló por primera vez en 1546 mediante la destilación seca de ámbar báltico. Los romanos llamaban succinum al ámbar porque lo consideraban un jugo vegetal petrificado. La raíz succin- se conserva desde entonces en toda la nomenclatura química del compuesto.

¿Es lo mismo succinato que ácido succínico?

Son la misma molécula en dos estados de ionización distintos. El ácido succínico es la forma protonada, predominante en medio ácido. A pH fisiológico predomina el succinato, la especie dianiónica que interviene en las reacciones del ciclo de Krebs.

¿Por qué se considera al succinato un oncometabolito?

Porque cuando las mutaciones en los genes SDH impiden que la succinato deshidrogenasa oxide el succinato a fumarato, este se acumula en concentraciones anormalmente altas dentro de la célula. Ese exceso inhibe las dioxigenasas que regulan la metilación del DNA y la respuesta a la hipoxia, crea una señal de pseudohipoxia constitutiva y favorece la transformación tumoral. Es el mecanismo común a los paragangliomas, los feocromocitomas y el GIST hereditario asociados a mutaciones SDH.

Referencias

1. Haddad A, Mohiuddin SS. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. Deshpande OA, Mohiuddin SS. Biochemistry, Oxidative Phosphorylation. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
3. The Nobel Prize. Hans Krebs, facts. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Metabolismo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.