Succinato

Qué es el succinato

El succinato es la forma ionizada (base conjugada) del ácido succínico, un diácido de cadena corta con cuatro átomos de carbono. A pH fisiológico predomina la forma dianiónica, que es la que opera en las reacciones enzimáticas del metabolismo intermediario. Su fórmula molecular es C₄H₄O₄ (ácido libre) y su masa molecular, 118,09 Da.

La etimología del nombre tiene una historia anterior a la bioquímica. El ácido succínico fue aislado por primera vez en 1546 por el naturalista sajón Georgius Agricola —conocido sobre todo por su tratado De re metallica— a partir de la destilación seca del ámbar, que los romanos llamaban succinum (del latín sucus, "jugo", porque se creía que el ámbar era una resina solidificada, un "jugo petrificado"). El compuesto conserva desde entonces la raíz succin-. Tres siglos más tarde, cuando Szent-Györgyi demostró en los años treinta del siglo XX que el succinato estimulaba catalíticamente el consumo de oxígeno en músculo de paloma, la sustancia pasó de curiosidad mineralógica a pieza central de la bioenergética celular.

Funciones metabólicas: del ciclo de Krebs a la señalización celular

Dentro del ciclo del ácido cítrico, el succinato se genera en el paso 5, cuando la succinil-CoA sintetasa hidroliza el enlace tioéster de la succinil-CoA y acopla esa energía a la síntesis de un GTP por fosforilación a nivel de sustrato. El succinato resultante se oxida a continuación en el paso 6 por la succinato deshidrogenasa, que lo convierte en fumarato y reduce FAD a FADH₂. Este paso tiene una particularidad que conviene subrayar: la succinato deshidrogenasa es la única enzima del ciclo que no está soluble en la matriz mitocondrial, sino anclada en la membrana mitocondrial interna, donde funciona también como Complejo II de la cadena respiratoria. Los electrones del FADH₂ pasan directamente a la coenzima Q (ubiquinona) sin intervención del Complejo I.

Fuera del ciclo, el succinato ha adquirido en la última década un papel inesperado como metabolito señalizador. Cuando se acumula en el citosol —por ejemplo, durante una isquemia tisular o en la activación proinflamatoria de los macrófagos—, inhibe las prolil-hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato, estabiliza el factor inducible por hipoxia HIF-1α y promueve la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-1β. Además, el succinato puede ser liberado al espacio extracelular y actuar como ligando del receptor acoplado a proteína G denominado SUCNR1 (antes GPR91), presente en riñón, corazón, retina y células dendríticas. Este descubrimiento ha abierto un campo de investigación que conecta el catabolismo mitocondrial con la señalización inmunitaria de un modo que no se sospechaba hace veinte años.

La tercera dimensión del succinato es oncológica. Las mutaciones germinales en los genes que codifican las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD y su factor de ensamblaje SDHAF2) bloquean la oxidación del succinato, que se acumula en la célula y actúa como oncometabolito: inhibe las dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato, estabiliza HIF-1α, altera la metilación del DNA y de las histonas y promueve una pseudohipoxia constitutiva que favorece la proliferación tumoral. Los tumores asociados a estas mutaciones son los paragangliomas hereditarios, los feocromocitomas y un subtipo de tumor del estroma gastrointestinal (GIST). El succinato comparte así la condición de oncometabolito con el fumarato (acumulado por mutaciones de la fumarasa) y con el D-2-hidroxiglutarato (generado por mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa).

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "succinato"?

Del latín succinum, "ámbar". El ácido succínico se aisló por primera vez en 1546 a partir de la destilación seca de ámbar báltico. Los romanos llamaban succinum al ámbar porque lo consideraban un jugo vegetal petrificado (sucus = jugo). La raíz succin- se ha conservado desde entonces en toda la nomenclatura química y bioquímica del compuesto.

¿Es lo mismo succinato que ácido succínico?

Son la misma molécula en dos estados de ionización. El ácido succínico (C₄H₆O₄) es la forma protonada, predominante en medio ácido. A pH fisiológico (alrededor de 7,4), los dos grupos carboxilo ceden sus protones y predomina el succinato (C₄H₄O₄²⁻), que es la especie que interviene en las reacciones del ciclo de Krebs y en la cadena respiratoria.

¿Por qué el succinato se considera un oncometabolito?

Porque cuando las mutaciones en los genes SDH impiden que la succinato deshidrogenasa oxide el succinato a fumarato, este se acumula dentro de la célula en concentraciones anormalmente altas. Ese exceso inhibe las dioxigenasas que dependen de alfa-cetoglutarato —enzimas que regulan la metilación del DNA y la respuesta a la hipoxia—, crea una señal de pseudohipoxia constitutiva y favorece la transformación tumoral. Es el mecanismo común a los paragangliomas, feocromocitomas y GIST hereditarios asociados a mutaciones SDH.

Referencias

1. Haddad A, Mohiuddin SS. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. Deshpande OA, Mohiuddin SS. Biochemistry, Oxidative Phosphorylation. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
3. The Nobel Prize. Hans Adolf Krebs — The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Metabolismo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.