DICCIONARIO MÉDICO
Isocitrato deshidrogenasa
La isocitrato deshidrogenasa es la enzima que transforma el isocitrato en alfa-cetoglutarato, en el paso limitante del ciclo del ácido cítrico. Existe en tres formas dentro de la célula. Dos de ellas, cuando sufren determinadas mutaciones, adquieren una actividad anómala que fabrica un compuesto llamado 2-hidroxiglutarato, un oncometabolito que aparece en varios tumores. Conocida por sus siglas inglesas, IDH, esta enzima cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato. En esa reacción retira del sustrato dos átomos de hidrógeno con sus electrones (de ahí el nombre de deshidrogenasa) y le arranca a la vez un carbono en forma de dióxido de carbono. El producto es el alfa-cetoglutarato, y los electrones liberados quedan atrapados en una coenzima que los llevará después a la cadena respiratoria. La reacción tiene una particularidad. Como libera un gas, resulta prácticamente irreversible, y por eso el organismo la usa como uno de los puntos de control del ciclo entero. Regular esta enzima equivale a regular la velocidad a la que la célula quema combustible. El ser humano fabrica tres versiones de la enzima, codificadas por genes diferentes. La IDH1 reside en el citoplasma y en los peroxisomas, y utiliza como coenzima el NADP+. La IDH2 hace un trabajo parecido, pero dentro de la mitocondria y también con NADP+. La tercera, la IDH3, es la que ocupa el lugar clásico dentro del ciclo: trabaja en la matriz mitocondrial, emplea NAD+ en lugar de NADP+ y está formada por varias subunidades ensambladas, lo que le permite responder con rapidez a las necesidades energéticas de la célula. Esta división del trabajo tiene sentido. La IDH3 sostiene la marcha del ciclo y la producción de NADH; las formas dependientes de NADP+ atienden otras tareas, como el suministro de poder reductor para procesos de biosíntesis y la defensa frente al estrés oxidativo. Que una misma reacción química se reparta entre compartimentos distintos ilustra bien hasta qué punto la célula ordena su metabolismo por zonas. La isocitrato deshidrogenasa dependiente de NAD+ cataliza la primera reacción del ciclo que genera una coenzima reducida, y su velocidad condiciona la de todas las etapas siguientes. Por eso se la considera el paso limitante. Su actividad no es constante: se ajusta a la carga energética del momento mediante una regulación alostérica fina. Los activadores e inhibidores cuentan una historia coherente. El ADP y los iones de calcio la estimulan, señales que indican demanda de energía o actividad celular; en sentido opuesto, el ATP y el NADH la frenan, porque su abundancia avisa de que la célula ya está bien abastecida. Así, la enzima acelera cuando hace falta producir energía y se ralentiza cuando esa energía sobra. Aquí es donde esta enzima ha pasado del capítulo de bioquímica a la investigación oncológica. Ciertas mutaciones en los genes IDH1 e IDH2 alteran el centro activo de la enzima y le confieren una capacidad nueva, que la forma sana no posee, denominada actividad neomórfica. En lugar de producir alfa-cetoglutarato, la enzima mutada lo toma y lo reduce a un compuesto poco habitual, el D-2-hidroxiglutarato. Ese producto es un oncometabolito: una molécula del metabolismo que, acumulada en exceso, favorece el desarrollo tumoral. El 2-hidroxiglutarato interfiere en enzimas que regulan la lectura del ADN y, al hacerlo, desordena el patrón de marcas epigenéticas de la célula. Las mutaciones descritas son siempre de un solo aminoácido, en posiciones muy concretas: el residuo R132 en la IDH1 y los residuos R140 o R172 en la IDH2. La célula conserva además una copia sana del gen, de manera que produce a la vez enzima normal y enzima alterada. Estas mutaciones caracterizan a varios tumores. Se detectan en una alta proporción de gliomas de bajo grado, en parte de los casos de leucemia mieloide aguda y en tumores como el condrosarcoma. En los gliomas se considera un acontecimiento temprano en la historia del tumor, lo que ha convertido a la IDH en una de las marcas moleculares que definen subgrupos de estas enfermedades. Convierte el isocitrato en alfa-cetoglutarato dentro del ciclo del ácido cítrico. En el proceso libera dióxido de carbono y genera una coenzima reducida que transporta electrones hacia la producción de energía. Tres: IDH1, IDH2 e IDH3. Las dos primeras dependen de la coenzima NADP+ y se sitúan en el citoplasma y la mitocondria respectivamente; la IDH3 depende de NAD+, actúa en la matriz mitocondrial y es la que se integra en el paso limitante del ciclo. Es el compuesto que fabrican las formas mutadas de IDH1 e IDH2. En 2009 y 2010 se demostró que se acumula hasta cien veces por encima de lo normal en tumores con estas mutaciones y que actúa como oncometabolito, alterando la regulación epigenética de la célula. Porque sus mutaciones aparecen de forma recurrente en gliomas, leucemia mieloide aguda y otros tumores, y porque revelan un mecanismo en el que una enzima del metabolismo, al mutar, adquiere una función nueva capaz de impulsar el crecimiento tumoral. Ese hallazgo abrió una línea de estudio muy activa en los últimos años.Qué es la isocitrato deshidrogenasa
Tres isoenzimas con funciones distintas
El paso limitante del ciclo y su regulación
Las mutaciones de IDH y el 2-hidroxiglutarato
Preguntas frecuentes
¿Qué hace la isocitrato deshidrogenasa?
¿Cuántas formas de la enzima existen?
¿Qué es el 2-hidroxiglutarato?
¿Por qué interesa la IDH en oncología?
Referencias
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