Succinil-coA

Qué es la succinil-CoA

La succinil-CoA es un tioéster: un compuesto en el que un ácido carboxílico (el succinato, de cuatro carbonos) queda unido a un grupo tiol (el grupo SH de la coenzima A) mediante un enlace covalente de alta energía, similar en magnitud al de un enlace fosfato de alta energía del ATP. Esa energía es la que permite que la rotura del enlace tioéster, en el paso 5 del ciclo de Krebs, impulse la síntesis directa de GTP sin necesidad de cadena respiratoria.

El nombre se forma por contracción de "succinil" (el grupo succinilo, derivado del succinato) y "CoA", abreviatura de coenzima A, el transportador universal de grupos acilo que descubrió Fritz Lipmann entre 1945 y 1947 (Nobel de Medicina en 1953, compartido con Hans Krebs). La A de CoA no es una inicial cualquiera: Lipmann la eligió por acetylation, porque la primera función que identificó para la molécula fue la activación del grupo acetilo. Y la raíz "succinil" viene, a su vez, del latín succinum, "ámbar", porque el ácido succínico se aisló por primera vez de la destilación de ámbar báltico en el siglo XVI.

Del ciclo de Krebs a la síntesis del hemo

Dentro del ciclo de Krebs, la succinil-CoA se genera en el paso 4, cuando la α-cetoglutarato deshidrogenasa descarboxila y oxida el alfa-cetoglutarato, liberando CO₂ y NADH. En el paso 5 inmediato, la succinil-CoA sintetasa (también llamada succinato tiocinasa) hidroliza el enlace tioéster, libera la coenzima A y acopla esa energía a la fosforilación de GDP a GTP. Es la única reacción del ciclo que produce directamente un nucleótido trifosfato sin pasar por la cadena respiratoria.

Fuera del ciclo, la función más relevante de la succinil-CoA es la de precursor del grupo hemo. La primera reacción, y la limitante, de la biosíntesis de las porfirinas condensa una molécula de succinil-CoA con una de glicina para formar ácido δ-aminolevulínico (ALA), en una reacción catalizada por la ALA sintasa dentro de la matriz mitocondrial. A partir de esa condensación se construye el anillo tetrapirrólico del hemo, que terminará alojando un átomo de hierro en su centro y formará parte de la hemoglobina de los eritrocitos, de la mioglobina muscular, de los citocromos de la cadena respiratoria y de enzimas como la catalasa. Sin succinil-CoA, la síntesis del hemo sencillamente no puede empezar.

Catabolismo de aminoácidos y ácidos grasos de cadena impar

La succinil-CoA es también el destino catabólico de cuatro aminoácidos (valina, isoleucina, metionina y treonina), que tras su degradación aportan sus esqueletos carbonados al ciclo de Krebs por esta puerta de entrada. Es, además, la vía por la que los ácidos grasos de cadena impar se incorporan al ciclo: su beta-oxidación genera propionil-CoA, que se carboxila a metilmalonil-CoA y luego se isomeriza a succinil-CoA gracias a la metilmalonil-CoA mutasa, una enzima dependiente de cobalamina (vitamina B₁₂).

La deficiencia de vitamina B₁₂ bloquea justamente esa última reacción. El ácido metilmalónico se acumula entonces en sangre y orina, un hallazgo analítico útil en el diagnóstico diferencial de la anemia megaloblástica y de la anemia perniciosa, y el ciclo de Krebs se queda sin uno de sus intermediarios habituales. Hay, por último, una función menos conocida fuera de los textos de bioquímica avanzada: en los tejidos que oxidan cuerpos cetónicos, la activación del acetoacetato requiere que la succinil-CoA ceda su coenzima A en una reacción catalizada por la tioforasa. Es precisamente esa enzima, ausente en el hígado, la que explica por qué el hígado no puede oxidar los cuerpos cetónicos que él mismo fabrica.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se dice que la succinil-CoA es un tioéster "de alta energía"?

Porque su enlace tioéster, entre el grupo carboxilo del succinato y el grupo SH de la coenzima A, almacena una cantidad de energía libre comparable a la de un enlace fosfato de alta energía del ATP. Cuando la succinil-CoA sintetasa rompe ese enlace en el paso 5 del ciclo de Krebs, la energía liberada basta para fosforilar GDP a GTP directamente, sin gradiente de protones ni cadena respiratoria de por medio.

¿Qué tiene que ver la succinil-CoA con la hemoglobina?

Es su precursor último. La síntesis del grupo hemo, el componente que fija el hierro y transporta el oxígeno en la hemoglobina, empieza con la condensación de una molécula de succinil-CoA y una de glicina para formar ácido δ-aminolevulínico. Sin succinil-CoA disponible, la célula no puede fabricar hemo.

¿Por qué la deficiencia de vitamina B₁₂ afecta al ciclo de Krebs?

Porque la vitamina B₁₂ es cofactor de la metilmalonil-CoA mutasa, la enzima que convierte metilmalonil-CoA en succinil-CoA y que abre la puerta de entrada al ciclo de Krebs de los ácidos grasos de cadena impar y de varios aminoácidos. Cuando falta B₁₂, la reacción se bloquea, el ácido metilmalónico se acumula en sangre y en orina, y esa acumulación es, de hecho, un marcador analítico clásico del déficit de B₁₂.

Referencias

1. Haddad A, Mohiuddin SS. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. Alabduladhem TO, Bordoni B. Physiology, Krebs Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
3. The Nobel Prize. Hans Krebs, facts. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Metabolismo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.