Succinil-coA

Qué es la succinil-CoA

La succinil-CoA es un tioéster: un compuesto en el que un ácido carboxílico (el succinato, de cuatro carbonos) está unido a un grupo tiol (el –SH de la coenzima A) mediante un enlace covalente de alta energía. Esa energía —comparable a la de la hidrólisis de un enlace fosfato de alta energía— es la que permite que la rotura del enlace tioéster en el paso 5 del ciclo de Krebs impulse la síntesis directa de GTP sin necesidad de cadena respiratoria.

El nombre se forma por contracción de "succinil" —que indica el grupo succinilo, derivado del succinato— y "CoA", abreviatura de coenzima A, el transportador universal de grupos acilo descubierto por Fritz Lipmann entre 1945 y 1947 (Nobel de Medicina en 1953, compartido con Hans Krebs). La A de CoA no es una inicial cualquiera: Lipmann la eligió por acetylation, porque la primera función que identificó para la molécula fue la activación del grupo acetilo. La raíz "succinil" viene, a su vez, del latín succinum, "ámbar", porque el ácido succínico se aisló por primera vez de la destilación de ámbar báltico en el siglo XVI.

Funciones metabólicas: ciclo de Krebs, síntesis del hemo y catabolismo de aminoácidos

Dentro del ciclo del ácido cítrico, la succinil-CoA se genera en el paso 4, cuando la α-cetoglutarato deshidrogenasa descarboxila y oxida el alfa-cetoglutarato, liberando CO₂ y NADH. En el paso 5 inmediato, la succinil-CoA sintetasa (también llamada succinato tiocinasa) hidroliza el enlace tioéster, libera la coenzima A y acopla esa energía a la fosforilación de GDP a GTP. Es la única reacción del ciclo que produce directamente un nucleótido trifosfato sin intervención de la cadena respiratoria.

Fuera del ciclo, la función más relevante de la succinil-CoA es su papel como precursor del grupo hemo. La primera y limitante reacción de la biosíntesis de las porfirinas condensa una molécula de succinil-CoA con una de glicina para formar ácido δ-aminolevulínico (ALA), catalizada por la ALA sintasa en la matriz mitocondrial. A partir de esa condensación se construye el anillo tetrapirrólico del hemo, que terminará insertando un átomo de hierro en su centro y formará parte de la hemoglobina de los eritrocitos, de la mioglobina muscular, de los citocromos de la cadena respiratoria y de enzimas como la catalasa y las peroxidasas. Sin succinil-CoA, la síntesis del hemo no puede comenzar.

La succinil-CoA es también el destino catabólico de varios aminoácidos —valina, isoleucina, metionina y treonina— que, tras su degradación, aportan sus esqueletos carbonados al ciclo de Krebs por esta puerta de entrada. Y es la vía por la que los ácidos grasos de cadena impar se incorporan al ciclo: su beta-oxidación genera propionil-CoA, que se carboxila a metilmalonil-CoA y luego se isomeriza a succinil-CoA por acción de la metilmalonil-CoA mutasa, una enzima dependiente de cobalamina (vitamina B₁₂). La deficiencia de vitamina B₁₂ bloquea esta reacción, acumula ácido metilmalónico en sangre y orina —un hallazgo analítico útil en el diagnóstico diferencial de la anemia megaloblástica y la anemia perniciosa— y priva al ciclo de Krebs de uno de sus intermediarios.

Una última función, menos conocida fuera de los textos de bioquímica avanzada: en los tejidos extrahepáticos que oxidan cuerpos cetónicos, la activación del acetoacetato a acetoacetil-CoA requiere que la succinil-CoA done su coenzima A en una reacción catalizada por la tioforasa (succinil-CoA:3-oxoácido CoA transferasa). Esta cetólisis conecta el metabolismo cetogénico del hígado con la oxidación periférica de los cuerpos cetónicos y explica por qué el hígado, que carece de tioforasa, no puede oxidar los cuerpos cetónicos que él mismo produce. Es un detalle que la cetogénesis y la cetólisis son procesos compartimentados precisamente por esta enzima.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se dice que la succinil-CoA es un tioéster "de alta energía"?

Porque su enlace tioéster (entre el grupo carboxilo del succinato y el –SH de la coenzima A) almacena una cantidad de energía libre comparable a la de un enlace fosfato de alta energía del ATP. Cuando la succinil-CoA sintetasa rompe ese enlace en el paso 5 del ciclo de Krebs, la energía liberada es suficiente para fosforilar GDP a GTP de forma directa, sin necesidad de gradiente de protones ni de cadena respiratoria.

¿Qué tiene que ver la succinil-CoA con la hemoglobina?

Es su precursor último. La síntesis del grupo hemo —el componente que une el hierro y transporta el oxígeno en la hemoglobina— comienza con la condensación de una molécula de succinil-CoA y una de glicina para formar ácido δ-aminolevulínico (ALA). Esa reacción, catalizada por la ALA sintasa en la matriz mitocondrial, es la etapa limitante de toda la ruta. Sin succinil-CoA disponible, la célula no puede fabricar hemo.

¿Por qué la deficiencia de vitamina B₁₂ afecta al ciclo de Krebs?

Porque la vitamina B₁₂ (cobalamina) es cofactor de la metilmalonil-CoA mutasa, la enzima que convierte metilmalonil-CoA en succinil-CoA. Esa reacción es la vía de entrada al ciclo de Krebs de los ácidos grasos de cadena impar y de varios aminoácidos. Cuando falta B₁₂, la reacción se bloquea, el ácido metilmalónico se acumula en sangre y orina, y el ciclo deja de recibir succinil-CoA por esa puerta. La acumulación de ácido metilmalónico es, de hecho, un marcador analítico del déficit de B₁₂.

Referencias

1. Haddad A, Mohiuddin SS. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. Alabduladhem TO, Bordoni B. Physiology, Krebs Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
3. The Nobel Prize. Hans Adolf Krebs — The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Metabolismo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.