Cetogénesis

Qué es la cetogénesis

El término combina la raíz "cet-", abreviatura de "cetona" (del latín tardío acetum, "vinagre", a través de la denominación del compuesto cetónico más simple, la acetona), con la terminación griega -génesis (γένεσις, "generación, formación"). Literalmente: "generación de cetonas". El sufijo -génesis aparece en muchos otros términos de la bioquímica que nombran rutas biosintéticas: gluconeogénesis, lipogénesis, esteroidogénesis.

La función biológica de la cetogénesis es proporcionar un combustible alternativo a la glucosa, sobre todo para el cerebro. El sistema nervioso central no puede oxidar ácidos grasos directamente, porque la albúmina plasmática que los transporta no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los cuerpos cetónicos, en cambio, sí la cruzan: son hidrosolubles, circulan libres en plasma y, una vez en el tejido extrahepático, se reactivan como acetil-CoA para entrar en el ciclo de Krebs. Esa propiedad los convierte en el único recurso energético lipídico accesible al cerebro durante el ayuno.

De los ácidos grasos a los cuerpos cetónicos

El recorrido empieza fuera del hígado. Cuando la disponibilidad de glucosa disminuye, el aumento del cociente glucagón/insulina activa la lipólisis en el tejido adiposo: la lipasa sensible a hormonas hidroliza los triglicéridos almacenados y libera ácidos grasos libres y glicerol al plasma. Los ácidos grasos viajan unidos a albúmina hasta el hígado, donde los hepatocitos los captan y los dirigen a la matriz mitocondrial.

La entrada al interior de la mitocondria depende de la enzima carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT-1). Este es uno de los puntos de regulación más finos de todo el metabolismo energético, porque la CPT-1 está inhibida por el malonil-CoA citoplasmático. Cuando hay glucosa abundante y se produce malonil-CoA para la lipogénesis, la CPT-1 permanece bloqueada y los ácidos grasos no entran en la mitocondria. Cuando la glucosa escasea y el malonil-CoA disminuye, la CPT-1 se libera y permite el paso masivo de ácidos grasos al interior mitocondrial. Es una llave metabólica.

Ya en la matriz mitocondrial, los ácidos grasos sufren la β-oxidación, una espiral de cuatro reacciones repetidas que va cortando la cadena carbonada en fragmentos de dos átomos de carbono y los libera como acetil-CoA. En condiciones de ayuno, la cantidad de acetil-CoA producida supera con creces la capacidad del ciclo de Krebs para procesarla, porque el oxalacetato, necesario para que la acetil-CoA entre en el ciclo, se está desviando hacia la gluconeogénesis para sostener la glucemia. Con el ciclo saturado y la acetil-CoA acumulándose, la mitocondria canaliza los excedentes hacia la síntesis de cuerpos cetónicos.

Las tres reacciones enzimáticas

La síntesis transcurre en tres pasos. Primero, dos moléculas de acetil-CoA se condensan en acetoacetil-CoA por acción de la tiolasa mitocondrial. Después, una tercera acetil-CoA se une al acetoacetil-CoA para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), en una reacción catalizada por la HMG-CoA sintasa mitocondrial (HMGCS2). Esta enzima es el paso limitante de toda la ruta y se expresa de forma marcadamente predominante en el hepatocito. Por último, la HMG-CoA liasa rompe el HMG-CoA en acetoacetato libre y acetil-CoA.

El acetoacetato es el primer cuerpo cetónico propiamente dicho que produce la ruta. A partir de él se generan los otros dos. Por reducción reversible, con NADH como cofactor, se obtiene el D-3-hidroxibutirato (β-hidroxibutirato), que es cuantitativamente el cuerpo cetónico mayoritario en sangre durante el ayuno prolongado. Y por descarboxilación espontánea, no enzimática, el acetoacetato se transforma en acetona, un compuesto volátil que se elimina parcialmente por los pulmones. Esa acetona es la responsable del aliento con olor afrutado que se percibe en estados de cetosis intensa.

HMG-CoA: encrucijada con la biosíntesis de colesterol

Un detalle bioquímico que merece atención aparte. La cetogénesis y la biosíntesis de colesterol pasan por el mismo intermediario, el HMG-CoA, pero en compartimentos celulares distintos y con enzimas distintas. La HMG-CoA sintasa mitocondrial (HMGCS2) genera el HMG-CoA destinado a la cetogénesis; la HMG-CoA sintasa citoplasmática (HMGCS1) produce el HMG-CoA destinado a la síntesis de mevalonato y, desde ahí, al colesterol y otros isoprenoides.

Esa separación física entre matriz mitocondrial y citoplasma permite que ambas rutas funcionen de manera independiente, reguladas por señales hormonales distintas. Tiene una consecuencia farmacológica directa que conviene mencionar: las estatinas, que inhiben la HMG-CoA reductasa citoplasmática (el paso siguiente en la ruta del colesterol), no interfieren con la cetogénesis mitocondrial. Son dos mundos enzimáticos separados por una membrana.

Por qué el hígado no consume sus propios cuerpos cetónicos

Hay un dato clásico del metabolismo intermediario que resume el papel hepático en la cetogénesis: el hígado produce cuerpos cetónicos pero no los utiliza para su propia energía. La explicación es enzimática. Los hepatocitos carecen de la succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferasa (SCOT, también llamada OXCT1), la enzima necesaria para reactivar el acetoacetato a acetoacetil-CoA. Sin SCOT, el hígado puede sintetizar y exportar, pero no puede reintroducir los cuerpos cetónicos en su propio ciclo de Krebs.

El diseño es eficiente. El hígado actúa como fábrica exportadora centralizada, mientras que los tejidos consumidores (cerebro, músculo esquelético, corazón, corteza renal) captan los cuerpos cetónicos circulantes, los reactivan vía SCOT y los oxidan en sus propios ciclos de Krebs. George Cahill y Oliver Owen documentaron experimentalmente en la década de 1960, en sus estudios sobre el ayuno prolongado en humanos obesos, que tras varios días sin comer el cerebro podía llegar a cubrir el 60-70 % de sus necesidades energéticas con cuerpos cetónicos. Las neuronas reservaban la glucosa restante para los pocos tipos celulares que dependen estrictamente de ella, como los eritrocitos y la médula renal.

Regulación hormonal y enzimática

La cetogénesis está bajo un control hormonal sensible al equilibrio entre insulina y glucagón. La insulina inhibe la lipólisis adiposa, frena la β-oxidación hepática y suprime la cetogénesis. El glucagón hace lo contrario. Durante el ayuno (insulina baja, glucagón alto), el equilibrio se desplaza hacia la cetogénesis; en el estado posprandial (insulina alta, glucagón bajo), la ruta se apaga.

Dentro de ese marco hormonal general, tres niveles bioquímicos concretos afinan la regulación. El primero es la lipólisis adiposa, que determina cuánto sustrato graso llega al hígado. El segundo es la actividad de la CPT-1 mitocondrial, gobernada por la concentración de malonil-CoA. El tercero es la expresión y la actividad de la propia HMG-CoA sintasa mitocondrial, paso limitante de la síntesis de cuerpos cetónicos. Estos tres escalones aseguran que la cetogénesis solo se active cuando el organismo necesita realmente combustible alternativo, y que se desactive en cuanto la glucosa vuelva a estar disponible.

Contexto histórico

La asociación entre la formación de cuerpos cetónicos y la diabetes mellitus es antigua. Julius Dreschfeld firmó la primera descripción clínica de la cetoacidosis diabética en 1886, antes incluso de que se identificara la insulina; la mortalidad del cuadro era entonces prácticamente del 100 %. El descubrimiento de la insulina por Banting y Best en 1921 transformó el pronóstico de la diabetes tipo 1 y, con él, el de la cetoacidosis.

En la década de 1940, Hans Krebs y otros investigadores caracterizaron paso a paso las reacciones enzimáticas de la cetogénesis, situando el proceso en el contexto del metabolismo intermediario hepático. Feodor Lynen completó el cuadro al elucidar el papel de la acetil-CoA y de las enzimas mitocondriales involucradas, un trabajo por el que recibió el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1964. La historia de la cetogénesis es, en buena medida, la historia de cómo la bioquímica del siglo XX aprendió a leer el metabolismo energético.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "cetogénesis"?

De "cet-", abreviatura de "cetona" (del latín acetum, "vinagre"), y del griego -génesis (γένεσις, "generación"). Literalmente, "generación de cetonas". El sufijo -génesis aparece en muchos otros términos bioquímicos de rutas biosintéticas.

¿Dónde ocurre la cetogénesis?

Casi exclusivamente en la matriz mitocondrial de los hepatocitos. La razón es enzimática: la HMG-CoA sintasa mitocondrial (HMGCS2), paso limitante de la ruta, se expresa de forma predominante en el hígado. Existen mecanismos cetogénicos menores en la corteza renal y, en menor medida, en los astrocitos cerebrales, pero su contribución cuantitativa es modesta.

¿Es lo mismo cetogénesis que cetosis?

No. La cetogénesis es el proceso bioquímico (la formación de cuerpos cetónicos en el hígado). La cetosis es el estado metabólico resultante: una elevación sostenida de cuerpos cetónicos en sangre con función adaptativa y sin alteración del pH. Una activa la otra, pero nombran cosas distintas. Y ninguna de las dos debe confundirse con la cetoacidosis, que es la situación patológica en la que la producción de cuerpos cetónicos ha rebasado la capacidad de amortiguación del organismo y el pH sanguíneo ha descendido por debajo de 7,35.

¿Por qué el hígado no usa los cuerpos cetónicos que fabrica?

Porque carece de la enzima SCOT (succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferasa), necesaria para reactivar el acetoacetato y reintroducirlo en el ciclo de Krebs. Sin esa enzima, el hígado puede fabricar y exportar cuerpos cetónicos, pero no puede quemarlos. Los tejidos extrahepáticos (cerebro, músculo, corazón, riñón) sí disponen de SCOT y los utilizan como combustible.

¿Afectan las estatinas a la cetogénesis?

No. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa citoplasmática, que participa en la biosíntesis de colesterol. La cetogénesis ocurre en la mitocondria, con una HMG-CoA sintasa distinta. La separación entre los dos compartimentos celulares impide que la inhibición farmacológica de una ruta interfiera con la otra.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Cetoacidosis diabética. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Merck & Co. Cetoacidosis diabética. Manual MSD, versión para profesionales.
3. Real Academia Nacional de Medicina de España. Cetoacidosis. Diccionario de Términos Médicos.
4. Real Academia Española. Cetosis. Diccionario de la lengua española, 23.ª edición.