ATP sintasa

Qué es la ATP sintasa

La ATP sintasa es una enzima transmembrana que pertenece a la familia de las F-ATPasas (F de "factor de acoplamiento", término acuñado en los años sesenta del siglo XX). Se la designa también como complejo V porque se ubica funcionalmente después de los cuatro complejos de la cadena respiratoria, aunque su actividad no consiste en transportar electrones sino en aprovechar la energía almacenada en el gradiente de protones que esos complejos generan.

El nombre combina la sigla ATP (del inglés adenosine triphosphate) con "sintasa", voz que en bioquímica designa a las enzimas que catalizan la formación de un enlace sin requerir la hidrólisis directa de un nucleósido trifosfato como fuente de energía. La distinción con "sintetasa" no es trivial: una sintetasa (ligasa) sí consume ATP para formar el enlace, mientras que la sintasa obtiene la energía de otra fuente, en este caso el gradiente de protones. La IUBMB clasificó esta enzima bajo el número EC 3.6.3.14, aunque la reacción fisiológica dominante es la síntesis y no la hidrólisis de ATP.

Estructura del complejo: los dominios F_O y F₁

Con una masa superior a 500 kDa, la ATP sintasa consta de dos dominios principales. El dominio F_O (la "o" hace referencia a su sensibilidad a la oligomicina, un antibiótico que bloquea el canal de protones) está embebido en la membrana mitocondrial interna y contiene un anillo de subunidades c cuyo número varía según la especie: en mamíferos se han contabilizado ocho. Cada subunidad c posee un residuo de ácido aspártico o glutámico capaz de unir y liberar un protón, de modo que el paso secuencial de protones obliga al anillo a girar.

Sobresaliendo hacia la matriz mitocondrial se encuentra el dominio F₁, formado por un hexámero alternante de tres subunidades alfa y tres beta dispuestas como los gajos de una naranja alrededor de un eje central asimétrico (la subunidad gamma). Las subunidades beta contienen los sitios catalíticos donde se produce la condensación de ADP y fosfato inorgánico. Un tallo periférico, compuesto por las subunidades b, d, F₆ y OSCP en mamíferos, conecta la porción estática de F_O con la corona alfa-beta y evita que esta gire solidariamente con el anillo c.

Catálisis rotacional y mecanismo de cambio de unión

Paul Boyer propuso a finales de los años setenta el mecanismo de "cambio de unión" (binding change mechanism), que John Walker confirmó estructuralmente en 1994 al resolver la cristalografía de F₁ bovina. Según este modelo, la rotación de la subunidad gamma (impulsada por el flujo de protones a través de F_O) provoca cambios conformacionales secuenciales en las tres subunidades beta, cada una de las cuales cicla entre tres estados: abierto (O), donde los sustratos entran o el producto sale; laxo (L), donde ADP y fosfato quedan retenidos; y tenso (T), donde se forma el enlace fosfoanhídrido. Cada giro completo de 360° produce tres moléculas de ATP, una por cada subunidad beta.

Boyer y Walker compartieron la mitad del Premio Nobel de Química de 1997 por estos trabajos. La otra mitad fue para Jens C. Skou, premiado por el descubrimiento de la Na⁺/K⁺-ATPasa, una enzima que realiza el proceso inverso: hidroliza ATP para bombear iones.

Un detalle que sorprendió a la comunidad bioquímica fue la eficiencia termodinámica del motor: la conversión de energía del gradiente en enlace químico se acerca al 100 %. Experimentos de microscopía de fluorescencia realizados por Hiroyuki Noji y colaboradores en 1997 permitieron observar directamente la rotación de la subunidad gamma marcada con un filamento de actina, confirmando que la catálisis es, literalmente, un fenómeno de rotación mecánica a escala nanométrica.

Contexto en la fosforilación oxidativa

Durante la respiración celular, los complejos I, III y IV de la cadena respiratoria bombean protones desde la matriz al espacio intermembranoso de la mitocondria. El resultado es un gradiente electroquímico (la fuerza protón-motriz descrita por Peter Mitchell, Nobel de Química en 1978) que impulsa el retorno de los protones a la matriz a través de F_O. Esa corriente de protones acciona la rotación del anillo c y, con ella, la síntesis de ATP en F₁.

Se estima que la oxidación completa de una molécula de glucosa rinde aproximadamente 30 moléculas de ATP, la gran mayoría generadas por la ATP sintasa. La cifra clásica de 36 a 38 se ha revisado a la baja conforme se han cuantificado mejor las fugas pasivas de protones y el coste energético del transporte de sustratos.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "sintasa" y no "sintetasa"?

En la nomenclatura bioquímica, una sintetasa (ligasa) es una enzima que forma un enlace utilizando la energía de la hidrólisis de ATP. La ATP sintasa, paradójicamente, fabrica ATP, y la energía que emplea procede del gradiente de protones, no de otro nucleótido trifosfato. La IUBMB mantiene el nombre "sintasa" para reflejar esa diferencia, aunque en la práctica ambos términos se usan con frecuencia de forma intercambiable en la literatura médica.

¿Es lo mismo la ATP sintasa que una ATPasa?

No exactamente. La enzima puede funcionar en ambos sentidos: sintetiza ATP cuando el gradiente de protones es favorable, pero también puede hidrolizarlo si el gradiente se invierte. Cuando opera en sentido hidrolítico se comporta como una ATPasa, bombeando protones en dirección contraria. En condiciones fisiológicas normales, la actividad predominante es la de síntesis, y un inhibidor endógeno (la proteína IF₁) bloquea la hidrólisis innecesaria de ATP cuando cae el potencial de membrana.

¿Existen enfermedades causadas por fallos en la ATP sintasa?

Sí. Mutaciones en genes mitocondriales (sobre todo en el gen MT-ATP6, que codifica la subunidad a del canal de protones) o en genes nucleares que codifican factores de ensamblaje pueden provocar déficits aislados de la ATP sintasa. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer en tejidos con alta demanda energética (cerebro, corazón, músculo) e incluyen acidosis láctica, cardiomiopatía y encefalopatía neonatal. El primer caso de origen nuclear se documentó en 1999.

¿Cuántos protones necesita la ATP sintasa para fabricar una molécula de ATP?

Depende del número de subunidades c del anillo de F_O. En mamíferos, con un anillo de ocho subunidades c, cada giro completo (que produce tres ATP) requiere ocho protones, lo que arroja una relación de aproximadamente 2,7 protones por ATP. En levaduras el anillo tiene diez subunidades, y la relación sube a 3,3 protones por ATP. Es una de las razones por las que el rendimiento teórico de la glucosa varía ligeramente según el organismo.

Referencias

1. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). ATP sintasa.
2. NobelPrize.org. Press release: The 1997 Nobel Prize in Chemistry.
3. Encyclopaedia Britannica. Paul D. Boyer.
4. National Cancer Institute. Diccionario de cáncer: trifosfato de adenosina.