Enfermedad mitocondrial

Qué es una enfermedad mitocondrial

El término engloba a todas las enfermedades causadas por un déficit en la cadena de transporte de electrones mitocondrial o, de forma más amplia, en cualquier vía metabólica que dependa de la función mitocondrial. Las mitocondrias albergan cinco complejos enzimáticos (I a V) que constituyen la cadena respiratoria y que se encargan de convertir los sustratos procedentes de la glucosa y los ácidos grasos en ATP, la molécula que las células utilizan como moneda energética.

Una peculiaridad de estos trastornos es su doble control genético. El ADN mitocondrial, una molécula circular de 16 569 pares de bases que se hereda exclusivamente por vía materna, codifica 13 subunidades de los complejos respiratorios, 22 ARN de transferencia y 2 ARN ribosómicos. Pero la mayor parte de las proteínas que necesita la mitocondria (unas 1500) están codificadas en el genoma nuclear y se importan al orgánulo tras su síntesis en el citoplasma. Mutaciones en cualquiera de los dos genomas pueden producir enfermedad mitocondrial, lo que explica que los patrones de herencia sean muy variados: materno para las mutaciones del ADNmt, autosómico recesivo, dominante o ligado al X para las nucleares.

Heteroplasmia y efecto umbral

Cada célula contiene entre varios centenares y miles de copias de ADNmt. Cuando una mutación está presente solo en una fracción de ellas, la situación se denomina heteroplasmia. El concepto resulta decisivo para entender la variabilidad clínica de las enfermedades mitocondriales de herencia materna: una madre portadora puede transmitir proporciones muy distintas de ADNmt mutado a cada hijo, y la proporción que reciba cada tejido determinará si alcanza o no el umbral a partir del cual la función respiratoria se resiente. Ese umbral varía según el órgano (el sistema nervioso central y el músculo esquelético, con alta demanda energética, son los más vulnerables).

La segregación mitótica contribuye a la complejidad. Durante la división celular, las mitocondrias se reparten de forma estocástica entre las células hijas, de modo que la proporción de ADNmt mutado puede cambiar a lo largo de la vida en un mismo tejido. Esto explica, en parte, que pacientes con la misma mutación presenten cuadros clínicos muy diferentes, incluso dentro de una misma familia.

Síndromes mitocondriales clásicos

Conviene advertir que la nomenclatura de las enfermedades mitocondriales mezcla epónimos, acrónimos y descripciones fenotípicas, lo que puede resultar confuso. Algunos de los síndromes mejor definidos son el MELAS (encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios pseudoictales), el MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas), el síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria y alteraciones de la conducción cardiaca) y la neuropatía óptica hereditaria de Leber (pérdida visual bilateral subaguda por afectación del nervio óptico).

Estos cuadros representan la punta del iceberg. En la práctica, muchos pacientes no encajan en un síndrome clásico y presentan combinaciones inespecíficas de miopatía, neuropatía, cardiopatía, sordera o diabetes que solo se reconocen como mitocondriales cuando se demuestra el déficit enzimático o la mutación genética. Se calcula que las mutaciones en genes nucleares son responsables de la mayoría de las enfermedades mitocondriales pediátricas, mientras que las mutaciones del ADNmt predominan en las formas del adulto.

Preguntas frecuentes

¿Las enfermedades mitocondriales se heredan siempre de la madre?

No. Solo las causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial siguen herencia materna. Las debidas a genes del ADN nuclear se heredan con patrones mendelianos (autosómico recesivo, dominante o ligado al X). En los niños, las formas de origen nuclear son incluso más frecuentes que las de ADNmt.

¿Qué órganos se afectan con más frecuencia?

Los que dependen en mayor medida de la energía mitocondrial: sistema nervioso central, músculo esquelético, corazón, retina, oído interno, riñón y sistema endocrino. La combinación de afectación en varios de estos órganos, sin otra explicación evidente, es precisamente lo que hace sospechar una enfermedad mitocondrial.

¿Es lo mismo enfermedad mitocondrial que mitocondriopatía?

En la práctica, sí. Ambos términos se usan como sinónimos para designar al conjunto de enfermedades causadas por disfunción mitocondrial. «Mitocondriopatía» es el término técnico preferido en la literatura especializada en español.

Referencias

1. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). Miopatías mitocondriales.
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Miopatías mitocondriales.
3. Parikh S et al. Enfermedad mitocondrial: abordaje práctico para los médicos. Pediatrics (ed. esp.) 2009.
4. Elsevier (Clín Invest Gin Obst). Enfermedades mitocondriales y gestación.