Síndrome de Melas

Qué es el síndrome MELAS

MELAS es un acrónimo del inglés Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares al ictus. Lo propuso en 1984 un equipo encabezado por Solomon Pavlakis, con la participación de Salvatore DiMauro, que agrupó bajo un mismo término a una serie de pacientes con este patrón de manifestaciones neurológicas y metabólicas, hasta entonces dispersas en la literatura como casos aislados.

La base molecular tardó todavía seis años en llegar. En 1990, el equipo japonés de Yu-ichi Goto identificó una mutación puntual en el ADN mitocondrial, concretamente en el gen MT-TL1, que codifica el ARN de transferencia de la leucina. Esa mutación, conocida como m.3243A>G, resultó ser la causa de aproximadamente el 80 por ciento de los casos de MELAS.

Mecanismo

El ADN mitocondrial es una molécula circular independiente del núcleo celular que codifica, entre otros elementos, los ARN de transferencia necesarios para fabricar las proteínas de la cadena respiratoria. Una mutación en uno de esos ARN de transferencia, como ocurre en el MELAS, altera la síntesis de varias proteínas de la cadena de transporte de electrones a la vez. El resultado es un déficit de producción de energía que golpea antes y con más fuerza a los tejidos que más la consumen: el sistema nervioso central y el músculo esquelético.

Sobre el origen concreto de los episodios similares al ictus no hay consenso todavía. Una hipótesis los atribuye a una angiopatía mitocondrial de los pequeños vasos cerebrales; otra los explica como un fallo energético directo de las neuronas, sin que medie ningún componente vascular. Ninguna de las dos explicaciones ha desplazado por completo a la otra.

Un miembro de la familia de las encefalomiopatías mitocondriales

El MELAS forma parte de un grupo más amplio de trastornos causados por alteraciones del genoma mitocondrial, entre los que también figuran el síndrome MERRF, el síndrome de Kearns-Sayre y la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Todos comparten el origen mitocondrial y, en distinto grado, la herencia materna, pero cada uno se define por un patrón propio de tejidos afectados y, con frecuencia, por una mutación distinta.

La herencia materna no equivale a un pronóstico uniforme dentro de una misma familia. Las mitocondrias de un óvulo fecundado no llevan todas la misma proporción de ADN mutado, un fenómeno llamado heteroplasmia, y esa proporción puede variar de un tejido a otro dentro de la misma persona. Dos hermanos con idéntica mutación heredada de su madre pueden desarrollar formas clínicas muy distintas entre sí, o incluso permanecer uno de ellos sin manifestaciones evidentes.

Diferenciación con otras enfermedades mitocondriales

El síndrome MERRF se distingue por asociar epilepsia mioclónica con la presencia de fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular, un hallazgo que también puede aparecer en el MELAS, y está causado con más frecuencia por una mutación distinta, situada en el gen MT-TK. El síndrome de Kearns-Sayre se define por una tríada propia, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria y trastornos de la conducción cardiaca, con inicio antes de los veinte años, y suele deberse a una deleción amplia del ADN mitocondrial en lugar de una mutación puntual; a diferencia del MELAS, rara vez cursa con episodios similares al ictus. La solapa entre estas entidades no siempre es nítida. Se han descrito pacientes con rasgos mixtos de MELAS y MERRF, o de MELAS y síndrome de Leigh, en los que la misma mutación produce fenotipos superpuestos.

Epidemiología

Las enfermedades mitocondriales en conjunto tienen una prevalencia mínima estimada de uno por cada 5.000 habitantes, y el MELAS es, dentro de ese grupo, el fenotipo más frecuente. Puede debutar en la infancia o en la edad adulta, aunque la mayoría de los casos se manifiesta antes de los 40 años. Afecta a ambos sexos por igual, ya que la herencia mitocondrial es materna pero no ligada al sexo del hijo.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa el acrónimo MELAS?

Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares al ictus. Lo propusieron DiMauro y Pavlakis en 1984.

¿Es una enfermedad hereditaria?

Sí, se transmite por vía materna, porque el ADN mitocondrial procede íntegramente del óvulo. Sin embargo, la herencia mitocondrial no funciona como la herencia de los genes del núcleo celular: no hay un patrón todo o nada, sino una proporción variable de mitocondrias mutadas y sanas en cada célula, llamada heteroplasmia. Esa proporción determina en buena medida la gravedad del cuadro, y explica por qué dos hermanos con la misma mutación heredada pueden tener una evolución muy diferente. La madre portadora, a su vez, puede presentar una forma leve o incluso pasar inadvertida clínicamente.

¿Es lo mismo que el síndrome MERRF?

No. Ambos son encefalomiopatías mitocondriales y ambos pueden mostrar fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular, pero el MERRF se define por la epilepsia mioclónica y suele deberse a una mutación distinta a la del MELAS, en el gen MT-TK.

¿En qué gen se localiza la mutación más frecuente?

En el MT-TL1, un gen del ADN mitocondrial que codifica el ARN de transferencia de la leucina. La mutación m.3243A>G explica alrededor del 80 por ciento de los casos.

Referencias

1. El-Hattab AW, Almannai M, Scaglia F. MELAS. GeneReviews, NCBI Bookshelf, National Institutes of Health. Actualizado en 2018. Enlace
2. Orphanet. MELAS, ORPHA:550. Enlace
3. MELAS: claves del diagnóstico en la Unidad de Cuidados Intensivos. Medicina Intensiva. Enlace
4. Molecular and neurological features of MELAS syndrome in paediatric patients: a case series and review of the literature. PMC, National Institutes of Health. Enlace