ADN mitocondrial

Qué es el ADN mitocondrial

Bajo la denominación de ADN mitocondrial se designa el conjunto de moléculas de ácido desoxirribonucleico que residen dentro de las mitocondrias, los orgánulos responsables de la producción de la mayor parte del ATP celular. Cada mitocondria contiene entre dos y diez copias de esta molécula, y como una célula somática alberga decenas o cientos de mitocondrias, en cada núcleo somático se cuentan cientos o miles de copias del ADN mitocondrial. La cifra contrasta con las dos copias del genoma nuclear que posee la misma célula y tiene consecuencias importantes para el patrón de herencia y para la genética clínica de las enfermedades de este orgánulo.

El descubrimiento del ADN mitocondrial se debe a Margit M. K. Nass y Sylvan Nass, que en 1963 publicaron las primeras imágenes de microscopía electrónica donde se identificaba un material genético propio dentro de la mitocondria. Hasta entonces se daba por hecho que el ADN era exclusivo del núcleo celular. La secuencia completa del ADN mitocondrial humano se obtuvo en 1981 en el equipo de Frederick Sanger en Cambridge, en un trabajo encabezado por Stephen Anderson y publicado en Nature; aquella secuencia, conocida desde entonces como Cambridge Reference Sequence, sigue siendo la referencia internacional sobre la que se anotan las variantes mitocondriales descritas.

Estructura y contenido genético

Estructuralmente, se trata de una doble hélice circular cerrada de 16.569 pares de bases, sin extremos libres y sin histonas asociadas. La molécula se organiza en complejos compactos denominados nucleoides, mantenidos por proteínas específicas como el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM). Una de sus dos hebras concentra una proporción mayor de guaninas y se denomina, por su mayor densidad en gradientes de cloruro de cesio, cadena pesada o H; la complementaria, con más citosinas y menor densidad, recibe el nombre de cadena ligera o L.

Pese a su tamaño reducido, el ADN mitocondrial es extraordinariamente económico: contiene 37 genes sin apenas espacio entre ellos. Trece de esos genes codifican proteínas que forman parte de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria y del sistema de fosforilación oxidativa; los veintidós restantes son ARN de transferencia y los dos últimos, ARN ribosómicos del propio ribosoma mitocondrial. La mayoría de las proteínas que requiere la mitocondria —más de mil— están codificadas en el ADN nuclear, se sintetizan en el citoplasma y son importadas después al orgánulo.

Otra peculiaridad notable es que la mitocondria utiliza un código genético ligeramente distinto del universal. En el código mitocondrial humano, el codón UGA codifica triptófano en lugar de funcionar como señal de terminación; el codón AUA especifica metionina en lugar de isoleucina; y los codones AGA y AGG, que en el resto del organismo codifican arginina, actúan como codones de parada. Estas diferencias no son anecdóticas: forman parte del conjunto de indicios que apuntan al origen autónomo y bacteriano del orgánulo.

Herencia materna

A diferencia del ADN nuclear, que en cada generación se hereda por mitades del padre y de la madre, el ADN mitocondrial se transmite exclusivamente por vía materna. La razón es mecánica: el óvulo aporta al cigoto su citoplasma —y, con él, sus mitocondrias y su ADN mitocondrial—, mientras que las mitocondrias del espermatozoide, ubicadas en la pieza intermedia del flagelo, son degradadas selectivamente tras la fecundación por un mecanismo de autofagia mitocondrial. La consecuencia es que todos los descendientes de una mujer comparten su misma línea mitocondrial, y a través de ella todas las generaciones femeninas precedentes hasta donde la genealogía pueda llevarse.

Cada célula puede contener mitocondrias con variantes genéticas distintas. Si todas las copias del ADN mitocondrial de una célula son idénticas, se habla de homoplasmia; si coexisten copias normales y mutadas en diferentes proporciones, de heteroplasmia. El grado de heteroplasmia condiciona la manifestación de las enfermedades mitocondriales y explica por qué dos hijos de la misma madre pueden mostrar gravedad muy distinta de una misma alteración genética. Los aspectos clínicos y la pauta de transmisión específica de este tipo de patología se desarrollan en la entrada de herencia mitocondrial.

Origen endosimbiótico

¿Por qué tiene su propio ADN un orgánulo que vive dentro de la célula? La respuesta más aceptada la formuló la bióloga estadounidense Lynn Sagan, conocida después por su apellido de casada como Lynn Margulis. En un artículo de 1967 publicado en Journal of Theoretical Biology bajo el título «On the origin of mitosing cells», Sagan retomó y refinó una hipótesis que había sido propuesta de forma intuitiva por autores como Konstantín Mereschkowski a principios del siglo XX. Su tesis era que las mitocondrias descienden de bacterias aerobias de vida libre que hace unos dos mil millones de años fueron engullidas por una célula primitiva sin ser digeridas. La bacteria conservó parte de sus capacidades metabólicas a cambio de la protección del citoplasma huésped, y con el paso del tiempo cedió la mayoría de sus genes al núcleo celular y quedó como orgánulo permanente.

Las pruebas a favor de esta teoría son sólidas. Las mitocondrias tienen doble membrana, como cabría esperar de una bacteria fagocitada. Su ADN es circular y carece de histonas, exactamente igual que el de los procariotas. Su ribosoma es más parecido al bacteriano que al del citoplasma eucariota. Y el ya mencionado código genético «desviado» recuerda al de ciertos linajes microbianos antiguos. La teoría endosimbiótica, recibida inicialmente con escepticismo, hoy se considera un pilar de la biología celular y vale para explicar también el origen análogo de los cloroplastos de las plantas, derivados de cianobacterias por un proceso paralelo.

Aplicaciones evolutivas y forenses

Su transmisión estrictamente materna y la ausencia de recombinación convierten al ADN mitocondrial en un marcador genético muy útil para reconstruir linajes femeninos a largo plazo. En 1987, Rebecca Cann, Mark Stoneking y Allan Wilson publicaron en Nature un análisis del ADN mitocondrial de 147 personas procedentes de cinco poblaciones humanas, y concluyeron que todas las variantes existentes derivan de una mujer que vivió en África hace unos doscientos mil años. Aquella ancestra hipotética acabó conocida como Eva mitocondrial, aunque el nombre no procede del artículo original sino de una nota periodística aparecida en el mismo número de la revista. El concepto es estrictamente técnico: no significa que fuera la única mujer de su época, sino que su línea materna es la única cuya descendencia mitocondrial ha llegado hasta el presente.

En medicina forense, el ADN mitocondrial debe su utilidad a dos hechos complementarios: existe en miles de copias por célula —frente a las dos del nuclear— y se recupera con eficacia incluso a partir de muestras muy degradadas o muy escasas, como pelos sin raíz, restos óseos antiguos o tejidos parcialmente carbonizados. En la práctica analítica se secuencian dos regiones especialmente variables del bucle no codificante o D-loop, denominadas HV1 y HV2. Sus aplicaciones habituales incluyen la identificación de restos de personas desaparecidas, la reconstrucción de árboles genealógicos por línea materna y el estudio de restos arqueológicos. La identificación de la familia Romanov rusa en los años noventa, o la del piloto desaparecido tras un accidente y recuperado décadas después, son ejemplos clásicos.

Diferencias con el ADN nuclear

Conviene resumir las diferencias clave entre los dos genomas que coexisten en la célula eucariota. El ADN nuclear es lineal, está organizado en cromosomas, mide unos tres mil millones de pares de bases, codifica entre veinte mil y veinticinco mil genes, se asocia a histonas formando nucleosomas y se hereda por mitades de cada progenitor según las leyes de Mendel. El ADN mitocondrial, en cambio, es circular, no se compacta sobre histonas, mide 16.569 pares de bases, contiene 37 genes, utiliza un código genético propio y se hereda exclusivamente de la madre.

A esto se añade una diferencia importante de fidelidad. La replicación del ADN mitocondrial corre a cargo de una polimerasa específica, la polimerasa gamma, codificada por el ADN nuclear. Aunque dispone de actividad correctora de pruebas, la combinación de un entorno con alta producción de radicales libres —los propios subproductos de la cadena respiratoria— y una organización menos protegida que la cromatina nuclear hace que la tasa de mutación del ADN mitocondrial sea aproximadamente diez veces superior a la del ADN nuclear. Esta velocidad de cambio explica tanto su utilidad como reloj molecular en estudios evolutivos como su contribución al envejecimiento y a determinadas enfermedades.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el ADN mitocondrial se hereda solo de la madre?

Porque el cigoto recibe su citoplasma —y, con él, sus mitocondrias— exclusivamente del óvulo. Las pocas mitocondrias paternas que entran con el espermatozoide durante la fecundación son marcadas y degradadas selectivamente por un mecanismo de autofagia. El resultado es que el genoma mitocondrial de un individuo procede íntegramente de la línea materna, y a partir de ahí de la abuela materna, la bisabuela materna, y así sucesivamente.

¿Cuántos genes tiene el ADN mitocondrial humano?

Treinta y siete en total. Trece codifican proteínas implicadas en la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa; veintidós codifican ARN de transferencia; y dos codifican los ARN ribosómicos del ribosoma mitocondrial. Para hacerse una idea de la diferencia de escala, el ADN nuclear contiene entre veinte mil y veinticinco mil genes.

¿Quién descubrió el ADN mitocondrial?

Margit M. K. Nass y Sylvan Nass, en 1963. Identificaron por microscopía electrónica un material genético propio dentro de la mitocondria, lo que rompía con la idea entonces dominante de que el ADN residía exclusivamente en el núcleo. La secuencia completa del ADN mitocondrial humano se obtuvo casi veinte años después, en 1981, por el equipo de Frederick Sanger en Cambridge.

¿Qué es la Eva mitocondrial?

El nombre popular del ancestro común materno más reciente de toda la humanidad actual. Los estudios de Rebecca Cann, Mark Stoneking y Allan Wilson en 1987 situaron a esta mujer en África hace aproximadamente doscientos mil años. No fue la única mujer de su época —convivió con otras muchas—, sino la única cuya línea mitocondrial ha sobrevivido sin interrumpirse hasta hoy. El término «Eva» no aparece en el artículo original y procede de una nota periodística que acompañó la publicación en Nature.

¿Por qué es útil el ADN mitocondrial en medicina forense?

Por dos razones complementarias. Hay miles de copias del ADN mitocondrial en cada célula, frente a las dos del ADN nuclear, lo que permite obtener perfil genético incluso de muestras muy degradadas o muy pequeñas: pelos sin raíz, restos óseos antiguos, tejidos parcialmente quemados. Además, su transmisión por vía materna y la ausencia de recombinación facilitan la comparación con familiares vivos por línea materna, aunque la coincidencia haya quedado a varias generaciones de distancia.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NIH). ADN mitocondrial. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 1981;290(5806):457-465.
3. Cann RL, Stoneking M, Wilson AC. Mitochondrial DNA and human evolution. Nature 1987;325(6099):31-36.
4. MedlinePlus Genetics (National Library of Medicine). ¿Pueden cambios en el ADN mitocondrial afectar la salud y el desarrollo?