Nucleosoma

Qué es el nucleosoma

Bajo la denominación de nucleosoma se describe la primera unidad de plegamiento del ADN en las células con núcleo organizado. Cada nucleosoma reúne dos componentes: un tramo de ADN, casi rectilíneo en su forma desnuda, que se curva sobre sí mismo, y un núcleo proteico formado por ocho proteínas histónicas estrechamente empaquetadas. El ADN no se asocia al octámero de forma arbitraria: lo rodea en un giro de 1,65 vueltas, dejando los grupos fosfato en contacto con la superficie cargada positivamente de las histonas. El conjunto, observado al microscopio electrónico, presenta una forma discoidal de unos 11 nm de diámetro.

El término es de formación moderna y mezcla dos lenguas clásicas. La primera parte, nucleo-, procede del latín nucleus (pequeña nuez, diminutivo de nux), término que la anatomía había adoptado para designar el cuerpo central de la célula. La segunda parte, -soma, procede del griego σῶμα (sōma, cuerpo), un sufijo ampliamente usado en biología celular para nombrar pequeñas estructuras corpusculares: ribosoma, lisosoma, peroxisoma. Nucleosoma significa, por tanto, «cuerpo del núcleo», una traducción literal que describe con sobriedad lo que la microscopía electrónica desveló en los años setenta.

A simple vista bioquímica, el nucleosoma es una solución elegante a un problema físico considerable. Una célula humana contiene en sus 23 pares de cromosomas alrededor de dos metros de ADN lineal. El núcleo donde ese ADN tiene que caber mide unos cinco micrómetros, una millonésima parte del espacio necesario si la cadena estuviese desplegada. El nucleosoma es la primera de varias etapas de compactación que resuelven ese desajuste sin que la información del ADN deje de ser accesible para la maquinaria de la célula.

Composición molecular

El núcleo proteico del nucleosoma se denomina técnicamente octámero de histonas. Está formado por ocho subunidades organizadas en una arquitectura precisa: un tetrámero central compuesto por dos copias de la histona H3 y dos de la histona H4, flanqueado por dos dímeros laterales formados, cada uno, por una histona H2A y una histona H2B. Las cuatro variedades —H2A, H2B, H3 y H4— se conocen como histonas centrales o nucleosómicas y son extraordinariamente conservadas en la evolución. La histona H4 humana difiere en solo dos aminoácidos de la histona H4 de un guisante, lo que da una idea del grado de selección que ha operado sobre estas proteínas durante miles de millones de años.

El ADN se acopla al octámero por interacción electrostática. Los grupos fosfato del esqueleto del ADN llevan carga negativa; las histonas son proteínas básicas, ricas en lisina y arginina, residuos que aportan carga positiva. La atracción entre cargas opuestas mantiene cohesionado el complejo sin necesidad de enlaces covalentes, lo que permite que el ADN pueda separarse temporalmente del octámero durante los procesos en los que las enzimas necesitan acceder a la secuencia, como la transcripción y la replicación.

Existe una quinta histona, la H1, que no forma parte del octámero. Su función es distinta: se posiciona externamente, en el punto donde el ADN entra y sale del nucleosoma, y actúa como una pinza que estabiliza el conjunto y permite el plegamiento de los nucleosomas en estructuras de orden superior. El complejo de un nucleosoma con su histona H1 asociada recibe a veces el nombre de cromatosoma, una unidad ligeramente mayor que el nucleosoma estricto.

Papel en el empaquetamiento del ADN

El nucleosoma es solo el primer nivel de una jerarquía de plegamiento que culmina en el cromosoma metafásico. Esa jerarquía se describe convencionalmente en cuatro o cinco etapas sucesivas. La doble hélice desnuda, con un diámetro de 2 nm, se enrolla primero sobre los octámeros de histonas para formar nucleosomas separados por tramos cortos de ADN espaciador. La sucesión de nucleosomas configura una fibra de cromatina de 10 nm de diámetro, que recuerda a un rosario de perlas ensartadas en un hilo. Esa fibra se pliega a su vez sobre sí misma para formar una estructura de 30 nm de diámetro, sostenida por las histonas H1 y por interacciones entre los nucleosomas vecinos. Los siguientes niveles —bucles ordenados sobre un andamiaje proteico, condensaciones aún mayores en metafase— culminan en el cromosoma plenamente compactado que se observa durante la división celular.

Cada nivel de compactación tiene una consecuencia funcional. La cromatina poco compactada, llamada eucromatina, es accesible a las polimerasas y, por tanto, transcripcionalmente activa. La cromatina muy compactada, llamada heterocromatina, mantiene los genes silenciados. La célula gobierna qué partes de su genoma se expresan, en buena medida, regulando los niveles locales de empaquetamiento. Las modificaciones químicas sobre las colas N-terminales de las histonas —acetilaciones, metilaciones, fosforilaciones— alteran la afinidad del octámero por el ADN y constituyen un lenguaje regulador propio, base molecular de buena parte de los fenómenos epigenéticos.

Descubrimiento por Roger Kornberg

Hasta los años setenta del siglo XX, la estructura interna de la cromatina seguía sin resolverse. Se sabía que contenía ADN y proteínas histónicas, pero la forma exacta en que ambos componentes se asociaban era objeto de discusión. La respuesta llegó en 1974 desde dos grupos independientes que trabajaron casi en paralelo. En el Medical Research Council de Cambridge, Roger Kornberg publicó en la revista Science un modelo en el que la cromatina estaba formada por unidades repetidas de ocho histonas y unos doscientos pares de bases de ADN; el modelo se basaba en experimentos de digestión con nucleasas y datos de difracción de rayos X. Casi simultáneamente, Don y Ada Olins observaban con microscopía electrónica que la fibra de cromatina presentaba una estructura granular regular, que parecía formada por partículas globulares unidas por tramos cortos de filamento.

Ambas líneas de evidencia coincidían y dieron al nucleosoma su forma canónica actual. Roger Kornberg, que llamó así al nuevo objeto, era hijo de Arthur Kornberg, el bioquímico que en 1956 había aislado la primera ADN polimerasa. Ambos compartirían algo más que el apellido: en 2006, Roger recibió el Premio Nobel de Química por elucidar el mecanismo de la transcripción por la ARN polimerasa II. La estructura completa del nucleosoma a resolución atómica no llegaría hasta 1997, cuando Karolin Luger y Timothy Richmond la determinaron por cristalografía a 2,8 Å y publicaron la imagen que hoy aparece en todos los manuales de biología molecular.

Diferenciación con la cromatina y el cromosoma

Cromatina. Designa el conjunto de ADN y proteínas asociadas dentro del núcleo, incluyendo el ADN, las histonas, las histonas variantes y las proteínas no histónicas. El nucleosoma es la unidad mínima repetitiva de la cromatina, su «ladrillo» constructivo. La cromatina existe como tal en cualquier estado del ciclo celular, no solo durante la división.

Cromosoma. Es el nivel máximo de compactación de la cromatina, observable como una estructura discreta durante la metafase de la división celular. Cada cromosoma contiene varios millones de nucleosomas plegados sobre sí mismos. La diferencia entre cromatina y cromosoma es, en gran medida, una diferencia de grado de empaquetamiento, no de naturaleza química.

Cromatosoma. Es el nucleosoma propiamente dicho más la histona H1 que estabiliza la entrada y salida del ADN. La distinción es útil en cristalografía y en estudios biofísicos finos, pero el término no se usa apenas fuera del laboratorio especializado.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra «nucleosoma»?

Es un término híbrido grecolatino, acuñado en el siglo XX. La primera parte, nucleo-, procede del latín nucleus, que significa pequeña nuez y que la anatomía adoptó para designar el cuerpo central de la célula. La segunda, -soma, procede del griego σῶμα, cuerpo. Nucleosoma significa literalmente «cuerpo del núcleo», en consonancia con otros nombres formados con el mismo sufijo, como ribosoma o lisosoma.

¿Cuántos pares de bases de ADN contiene un nucleosoma?

Alrededor de 147 pares de bases enrollados sobre el octámero de histonas. A esos 147 pares se suma el ADN espaciador que conecta nucleosomas vecinos, cuya longitud varía entre 20 y 80 pares de bases según el tipo celular y la especie. La unidad de repetición completa, contando un nucleosoma y su espaciador, suele situarse en torno a los 200 pares de bases.

¿Qué histonas forman el nucleosoma?

Cuatro tipos de histonas centrales: H2A, H2B, H3 y H4. Cada nucleosoma contiene dos copias de cada una, ocho proteínas en total, ensambladas en un tetrámero central H3-H4 y dos dímeros laterales H2A-H2B. La histona H1 no forma parte del octámero, pero se asocia externamente al nucleosoma para estabilizar la entrada y salida del ADN.

¿Cuántos nucleosomas hay en una célula humana?

Aproximadamente treinta millones por célula. La cifra surge de dividir la longitud total del ADN del genoma humano por la cantidad de ADN que contiene cada nucleosoma. Si se colocaran en fila india, ocuparían algo menos de un metro de longitud; el plegamiento que va del nucleosoma al cromosoma reduce todavía esa distancia varios órdenes de magnitud.

¿Quién descubrió el nucleosoma?

Roger Kornberg propuso el modelo en 1974, basándose en experimentos bioquímicos y datos de difracción de rayos X. En paralelo, Don y Ada Olins lograron visualizar las partículas con microscopía electrónica. Las dos líneas de evidencia eran complementarias y convergieron en la estructura que hoy se considera canónica. Roger Kornberg, hijo del descubridor de la ADN polimerasa, recibió el Premio Nobel de Química en 2006 por sus trabajos posteriores sobre la transcripción.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NIH). Nucleosoma. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Kornberg RD. Chromatin Structure: A Repeating Unit of Histones and DNA. Science 1974;184(4139):868-871.
3. Encyclopædia Britannica. Nucleosome.
4. Simpson B, Tupper C, Al Aboud NM. Genetics, DNA Packaging. StatPearls Publishing (National Center for Biotechnology Information, NIH).