Acetil-CoA

Qué es el acetil-CoA

Bajo la denominación acetil-CoA —abreviatura de acetil coenzima A— se identifica un compuesto bioquímico que pertenece a la familia de los tioésteres. Su estructura combina dos componentes: un grupo acetilo de dos carbonos, idéntico al que aporta el ácido acético, y la coenzima A, una molécula compleja derivada de la vitamina B₅ que actúa como transportador universal de grupos acilo en las células vivas. La fórmula molecular del compuesto es C₂₃H₃₈N₇O₁₇P₃S y su masa molar ronda los 809,6 g/mol.

El nombre desglosado tiene tres componentes etimológicos. Acetilo deriva del latín acetum (vinagre), por ser el grupo característico del ácido acético, el mismo del vinagre de mesa. Coenzima procede del prefijo co- (con, junto a) y de enzima, y designa una molécula orgánica pequeña que colabora con una proteína enzimática para que esta despliegue su actividad catalítica. La letra A, finalmente, no es arbitraria: la asignó el propio Lipmann en sus primeros trabajos como abreviatura de "Activación de acetato" (en inglés, acetate Activation factor), porque la había aislado mientras estudiaba precisamente cómo se activaba bioquímicamente el grupo acetilo.

Hay una curiosidad etimológica adicional que merece mención. El ácido pantoténico, el precursor del que toda célula construye la coenzima A, recibe su nombre del griego πάντοθεν (pántothen, "de todas partes", "por todos lados"): los químicos que lo aislaron a finales de los años treinta lo encontraron presente en prácticamente cualquier alimento analizado. Esa ubicuidad nutricional explica por qué el déficit puro de coenzima A es muy raro en clínica humana.

Estructura química y el enlace tioéster

La pieza decisiva del acetil-CoA no está en el grupo acetilo ni en la voluminosa coenzima A, sino en el enlace que los une: un enlace tioéster. Un éster químico ordinario resulta de la reacción entre un ácido y un alcohol; un tioéster lo hace entre un ácido y un tiol, es decir, un compuesto que contiene un grupo —SH (sulfhidrilo) en lugar del habitual —OH. La sustitución del oxígeno por azufre parece menor en el papel, pero altera profundamente la química del enlace.

El azufre estabiliza muy poco la carga negativa del oxígeno carbonílico vecino mediante resonancia. Como consecuencia, el enlace tioéster es termodinámicamente inestable y, al hidrolizarse, libera mucha más energía libre que un éster oxigenado convencional. La variación de energía libre estándar para la hidrólisis del enlace tioéster del acetil-CoA es de aproximadamente −31,5 kJ/mol, una cifra del mismo orden que la liberada al hidrolizar el enlace fosfoanhídrido terminal del ATP. Por eso a esta clase de enlace se la conoce como "enlace de alta energía".

La consecuencia bioquímica es directa. El grupo acetilo unido a la coenzima A está químicamente "activado", es decir, dispuesto a ceder sus dos carbonos a otras moléculas con un coste energético favorable. Cuando el enlace tioéster se rompe en una reacción enzimática —ya sea para condensar el acetilo con oxalacetato y formar citrato, ya sea para incorporarlo a un ácido graso naciente, ya sea para acetilar la lisina de una histona—, la energía almacenada en el enlace ayuda a empujar la reacción en el sentido deseado.

Función como portador del grupo acetilo

En el cruce de las grandes rutas catabólicas se sitúa siempre el acetil-CoA. La glucosa, después de la glucólisis, llega a la mitocondria en forma de piruvato y es descarboxilada oxidativamente por la piruvato deshidrogenasa hasta acetil-CoA. Los ácidos grasos entran en la mitocondria a través del sistema de la carnitina y la beta-oxidación los va recortando de dos en dos carbonos, liberando una molécula de acetil-CoA por cada vuelta. Varios aminoácidos —los llamados cetogénicos— terminan también convertidos en acetil-CoA o en acetoacetil-CoA tras la degradación de su esqueleto carbonado.

Desde ese nudo central salen varios destinos. El más estudiado es la entrada al ciclo de Krebs: el acetilo se condensa con el oxalacetato y forma ácido cítrico, primer eslabón de la cadena de ocho reacciones que terminará oxidando esos dos carbonos hasta CO₂ y atrapando la energía liberada en forma de cofactores reducidos. En el citosol, dos acetil-CoA se unen y se transforman en malonil-CoA mediante la acetil-CoA carboxilasa: ese es el primer paso de la lipogénesis. En el hígado, durante el ayuno prolongado, el acetil-CoA se vuelca hacia la cetogénesis y aporta el esqueleto inicial para acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona. Y en el cerebro, las neuronas colinérgicas lo utilizan junto con colina para sintetizar el neurotransmisor acetilcolina.

A su papel metabólico clásico se ha añadido en las últimas décadas otro de naturaleza muy distinta. El acetil-CoA es también el donante universal del grupo acetilo en las reacciones de acetilación de proteínas, entre ellas la acetilación de los residuos de lisina en las histonas. Esa modificación postraduccional reorganiza la cromatina y modula la expresión génica, lo que ha situado al acetil-CoA en el cruce entre el estado energético celular y la regulación epigenética. La disponibilidad de acetil-CoA en el núcleo influye, por tanto, en qué genes se transcriben en cada momento.

Descubrimiento de Lipmann y Premio Nobel de 1953

A comienzos de los años cuarenta, el rompecabezas de la respiración celular tenía una pieza visible que faltaba. Hans Krebs había descrito en 1937, en Sheffield, las ocho reacciones del ciclo del ácido cítrico, pero el "acetato activo" que iniciaba el ciclo seguía siendo una incógnita química. Varios autores postulaban que se trataba de acetil-fosfato; otros sospechaban algún tipo de complejo desconocido.

El biólogo alemán Fritz Albert Lipmann, refugiado en Estados Unidos desde 1939 y entonces director del departamento de investigación bioquímica del Massachusetts General Hospital de Boston, ensayó con extractos de hígado de paloma —un tejido conocido por su elevada actividad metabólica— y publicó en 1945, en el Journal of Biological Chemistry, un trabajo titulado "Acetylation of sulfanilamide by liver homogenates and extracts". En él identificaba un cofactor termoestable, dializable, distinto de cualquier sustancia conocida, sin el cual la reacción de acetilación no ocurría. Le dio el nombre de coenzima A.

La caracterización estructural llegó después. En 1947 Lipmann aisló el cofactor en forma pura; en 1953, el mismo año del Nobel, lo describió completo: una adenosina-3',5'-difosfato unida al ácido pantoténico, y este, a su vez, a cisteamina por enlace amida. El grupo sulfhidrilo terminal de la cisteamina era el punto de anclaje del acetilo. El 11 de diciembre de ese año, en Estocolmo, Lipmann compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con Hans Krebs: el galardón se entregó dividido en dos mitades, una "por el descubrimiento de la coenzima A y su importancia para el metabolismo intermediario" y otra "por el descubrimiento del ciclo del ácido cítrico".

Diferenciación con otros tioésteres de coenzima A

Dentro de la familia de los tioésteres que comparten la misma coenzima A, el acetil-CoA es el miembro más estudiado, pero no el único. Otros acilos —de cadena más larga, ramificados o con grupos funcionales adicionales— se anclan al mismo sulfhidrilo terminal y generan moléculas con funciones bioquímicas propias.

Acil-CoA. Cuando el grupo unido al sulfhidrilo no es acetilo sino un acilo de cadena más larga, hablamos de acil-CoA. Es el término genérico para cualquier ácido graso activado por su carboxilo terminal. La beta-oxidación los va acortando paso a paso, dos carbonos cada vez, hasta liberar moléculas sucesivas de acetil-CoA. Acetil-CoA es, en realidad, el acil-CoA más corto: aquel en que el "ácido graso" tiene solo dos carbonos.

Malonil-CoA. Producto de carboxilación del acetil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa, con incorporación de un grupo carboxilo adicional procedente del CO₂ y consumo de ATP. El malonil-CoA es el verdadero ladrillo de tres carbonos sobre el que la sintasa de ácidos grasos construye las cadenas lipídicas en el citosol.

Succinil-CoA. Intermediario del propio ciclo de Krebs, formado a partir del α-cetoglutarato. Su tioéster es energéticamente equivalente al del acetil-CoA y se utiliza en el único paso del ciclo en que se sintetiza un nucleótido trifosfato (GTP) por fosforilación a nivel de sustrato.

HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA). Intermediario común a la cetogénesis hepática y a la biosíntesis de colesterol. Se forma por condensación de tres acetil-CoA: dos aportan los seis carbonos del esqueleto y un tercero contribuye al grupo metilo ramificado.

CoA libre o CoASH. La coenzima A sin grupo acilo unido al azufre. Es la forma "vacía" del transportador, lista para recibir un nuevo grupo acilo. La proporción entre acetil-CoA y CoASH libre en la mitocondria es uno de los parámetros que la célula utiliza para decidir si "carga combustible" o "frena el ciclo".

Preguntas frecuentes

¿Qué significa la "A" de coenzima A?

La A es la inicial de Activación de acetato, una abreviatura introducida por el propio Lipmann en sus trabajos de los años cuarenta para indicar que la coenzima se había descubierto precisamente porque era el cofactor responsable de activar el grupo acetilo. No corresponde, por tanto, a "ácido", "adenosina" ni a ningún otro componente estructural de la molécula.

¿Qué hace que el acetil-CoA sea una molécula "rica en energía"?

El motivo es el enlace tioéster que une el grupo acetilo al átomo de azufre de la coenzima A. A diferencia de un éster ordinario con oxígeno, en el tioéster la nube electrónica del enlace está mucho menos estabilizada por resonancia. La hidrólisis libera del orden de −31,5 kJ/mol, una energía comparable a la del enlace fosfoanhídrido terminal del ATP, y esa energía es la que permite empujar reacciones biosintéticas que de otro modo serían termodinámicamente desfavorables.

¿De dónde proviene el acetil-CoA en una célula humana?

De tres fuentes principales. La oxidación del piruvato en la matriz mitocondrial por el complejo de la piruvato deshidrogenasa es la vía dominante cuando se metaboliza glucosa. La beta-oxidación de los ácidos grasos genera cantidades importantes en hígado, corazón y músculo esquelético. Y la degradación de varios aminoácidos —entre ellos leucina, isoleucina, lisina, triptófano, fenilalanina y tirosina— aporta acetil-CoA por rutas más específicas. Existe además una vía citosólica menor a partir de acetato libre, catalizada por la acetil-CoA sintetasa.

¿Es lo mismo acetil-CoA que coenzima A?

No. La coenzima A es el transportador "vacío" —es decir, sin grupo acilo unido al azufre terminal—. El acetil-CoA es esa misma molécula con un grupo acetilo enganchado por enlace tioéster al sulfhidrilo. La coenzima A es una molécula cargada de azufre, fósforo y adenosina; el acetil-CoA añade encima dos carbonos. La célula transita continuamente entre las dos formas según incorpora o cede grupos acetilo.

¿Por qué dos científicos compartieron el Premio Nobel en 1953?

Porque los dos hallazgos eran inseparables. Krebs había descrito el ciclo del ácido cítrico en 1937, pero no podía explicar de qué forma química entraba el "acetato activo" en la primera reacción. Lipmann identificó esa forma en 1945. Sin uno, el otro descubrimiento quedaba incompleto: la academia sueca reconoció ese vínculo otorgando los dos premios el mismo año, divididos en mitades iguales.

Referencias

1. The Nobel Prize Organisation. Fritz Lipmann – Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Ácido pantoténico y biotina. MedlinePlus, enciclopedia médica.
3. Akram M., Asif H. M. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf, National Library of Medicine.
4. National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Pantothenic Acid – Fact Sheet for Health Professionals.