Lanzadera del malato-aspartato

Qué es la lanzadera del malato-aspartato

La lanzadera del malato-aspartato es un ciclo de reacciones enzimáticas y de transporte que resuelve el mismo problema que la lanzadera del glicerol-fosfato (el NADH generado en el citosol durante la glucólisis no puede atravesar la membrana mitocondrial interna), pero lo hace de un modo más elaborado y más eficiente. Aquí los electrones del NADH citosólico no cambian de transportador: salen del citosol cargados en el NADH (a través del malato) y llegan al interior de la mitocondria, donde se reconstituye un NADH mitocondrial equivalente. Eso significa que entran en la cadena respiratoria a nivel del complejo I (el primer punto de bombeo de protones), lo que permite el máximo rendimiento energético.

El nombre alude a las dos moléculas que sirven de vehículo al ciclo: el malato transporta los electrones del citosol a la matriz mitocondrial, y el aspartato devuelve el esqueleto carbonado del oxalacetato de la matriz al citosol para que el ciclo pueda repetirse. En la literatura anglosajona se denomina malate-aspartate shuttle.

Componentes de la lanzadera

Esta lanzadera es más compleja que la del glicerol-fosfato, que solo necesita dos enzimas. El motivo es concreto: el oxalacetato, la molécula que recibe los electrones del NADH en el citosol, no dispone de un transportador propio en la membrana mitocondrial interna. Para salvar ese obstáculo, el sistema recurre a un rodeo por transaminación: convierte el oxalacetato en aspartato, que sí tiene transportador, para poder cruzar la membrana. Ese rodeo añade dos reacciones de transaminación y un segundo antipuerto. En total, cuatro enzimas y dos transportadores de membrana.

Las cuatro enzimas son la malato deshidrogenasa citosólica (MDH1), la malato deshidrogenasa mitocondrial (MDH2), la aspartato aminotransferasa citosólica (GOT1) y la aspartato aminotransferasa mitocondrial (GOT2). Los dos transportadores son el de malato/α-cetoglutarato (un antipuerto que intercambia malato por α-cetoglutarato a través de la membrana interna) y el de glutamato/aspartato (otro antipuerto que intercambia glutamato por aspartato).

Mecanismo: las dos fases del ciclo

El funcionamiento puede entenderse como un ciclo con dos fases: una de ida, en la que los electrones entran en la mitocondria, y una de vuelta, en la que el esqueleto carbonado regresa al citosol.

Fase de ida: los electrones entran como malato. En el citosol, la MDH1 reduce el oxalacetato a malato usando el NADH como donante de electrones. El NADH se oxida a NAD⁺ (que queda disponible para la glucólisis) y el oxalacetato, al aceptar los dos electrones, se convierte en malato. El malato atraviesa la membrana mitocondrial interna por el transportador de malato/α-cetoglutarato, que a la vez exporta una molécula de α-cetoglutarato de la matriz al citosol. Ya en la matriz, la MDH2 vuelve a oxidar el malato a oxalacetato, y en esa reacción un NAD⁺ mitocondrial se reduce a NADH. Ese es el resultado clave: se ha regenerado NADH dentro de la mitocondria con los electrones que estaban en el NADH citosólico. Ese NADH mitocondrial cede sus electrones al complejo I de la cadena respiratoria.

Fase de vuelta: el esqueleto carbonado regresa como aspartato. El oxalacetato recién formado en la matriz no tiene transportador para volver al citosol. Aquí entra el rodeo por transaminación: la GOT2 transfiere un grupo amino del glutamato al oxalacetato y lo convierte en aspartato (el glutamato se transforma en α-cetoglutarato). El aspartato sale de la matriz al citosol por el transportador de glutamato/aspartato, que a la vez importa glutamato del citosol a la matriz. En el citosol, la GOT1 realiza la transaminación inversa: pasa un grupo amino del aspartato al α-cetoglutarato (el que llegó desde la matriz por el primer antipuerto) y regenera oxalacetato y glutamato citosólicos. El oxalacetato queda listo para aceptar un nuevo par de electrones del NADH, y el ciclo se cierra.

Bidireccionalidad y conexión con otras rutas

Un rasgo que separa a esta lanzadera de la del glicerol-fosfato es su bidireccionalidad. No solo introduce equivalentes de reducción en la mitocondria: puede operar en sentido inverso y sacarlos de la matriz al citosol. Ocurre, por ejemplo, durante la gluconeogénesis hepática, cuando el oxalacetato generado dentro de la mitocondria (a partir de piruvato, por la piruvato carboxilasa) necesita llegar al citosol para continuar la ruta. La lanzadera trabaja entonces al revés: el oxalacetato se reduce a malato en la matriz, el malato sale al citosol y allí se reoxida a oxalacetato, con lo que se transfiere poder reductor (NADH) de la mitocondria al citosol.

Sus intermediarios están conectados con otras vías centrales del metabolismo. Con el ciclo de Krebs, porque malato y oxalacetato son intermediarios de ese ciclo. Con el metabolismo de aminoácidos, porque aspartato y glutamato participan en numerosas transaminaciones. Y, en el hígado, con el ciclo de la urea, donde el aspartato es uno de los dos donantes de nitrógeno. Esa red de conexiones hace de la lanzadera del malato-aspartato un nodo metabólico que va bastante más allá de mover electrones.

Relevancia clínica: enfermedades por defectos de la lanzadera

Los defectos genéticos en los componentes de esta lanzadera causan enfermedades metabólicas hereditarias, lo que confirma que no se trata de un artificio de los libros de texto sino de una maquinaria real cuyo fallo tiene consecuencias. Las mutaciones en el gen GOT2 (la aspartato aminotransferasa mitocondrial) provocan una encefalopatía metabólica con epilepsia de inicio precoz, hiperlactacidemia e hiperamonemia, tratable con suplementos de serina y piridoxina. Las mutaciones en SLC25A12 y SLC25A13 (los transportadores de glutamato/aspartato) causan, respectivamente, una encefalopatía epiléptica precoz y la citrulinemia tipo II, un trastorno hepático con hiperamonemia e intolerancia a las proteínas.

Preguntas frecuentes

¿Por qué esta lanzadera rinde más ATP que la del glicerol-fosfato?

Porque conserva íntegro el poder reductor del NADH. Los electrones que salen del citosol como NADH (vía el malato) llegan al interior de la mitocondria y reconstituyen un NADH mitocondrial, que entrega sus electrones al complejo I de la cadena respiratoria. Eso permite bombear protones en los tres puntos de la cadena (complejos I, III y IV), con un rendimiento de unos 2,5 ATP por NADH. En la del glicerol-fosfato los electrones entran como FADH₂ al nivel del complejo III, se saltan el complejo I y rinden solo 1,5 ATP.

¿Por qué necesita cuatro enzimas si la del glicerol-fosfato solo necesita dos?

Porque el oxalacetato, la molécula que recibe los electrones del NADH en el citosol, no tiene transportador propio en la membrana mitocondrial interna y no puede cruzarla. Para devolver su esqueleto carbonado de la matriz al citosol, la lanzadera lo convierte primero en aspartato mediante una transaminación mitocondrial, exporta el aspartato y lo reconvierte en oxalacetato en el citosol mediante otra transaminación. Ese rodeo obligado es lo que añade dos enzimas y un segundo transportador.

¿Pueden causar enfermedad los defectos de esta lanzadera?

Sí. Un fallo en cualquiera de los seis componentes altera la relación NADH/NAD⁺ y, con ella, la homeostasis redox de la célula, con consecuencias metabólicas graves. Se han descrito encefalopatías neonatales por mutaciones en GOT2 y en los transportadores de membrana SLC25A12 y SLC25A13. Algunas responden a la suplementación con serina y piridoxina, lo que subraya el valor del diagnóstico precoz.

Referencias

1. Universidad de Alcalá, Departamento de Bioquímica. Lanzaderas. Biomodel: complementos de bioquímica y biología molecular.
2. Lanzadera del malato-aspartato. Wikipedia, la enciclopedia libre. Con referencia a: Voet D, Voet JG. Bioquímica. Ed. Médica Panamericana, 2006; p. 833.
3. Hospital Sant Joan de Déu, Guía metabólica. Mutaciones en el gen GOT2 causan una encefalopatía relacionada con la lanzadera malato-aspartato.
4. Lab314. Lanzadera malato-aspartato: componentes y mecanismo.