DICCIONARIO MÉDICO
Farmacogenética
La farmacogenética es la disciplina que estudia cómo las variaciones en los genes de cada individuo determinan su respuesta a los fármacos, tanto en lo que se refiere a la eficacia terapéutica como al riesgo de reacciones adversas. El término reúne dos raíces: el griego φάρμακον (phármakon, "sustancia activa") y γενετικός (genetikós, "relativo al origen"). Fue acuñado por el genetista alemán Friedrich Vogel en 1959, pero la observación de que distintas personas responden de manera desigual a la misma sustancia es mucho más antigua. Ya en 510 a. C., Pitágoras advirtió que la ingestión de habas provocaba enfermedad grave en ciertos individuos; hoy sabemos que esa sensibilidad se debe al déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, un rasgo ligado al cromosoma X. En 1957, Arno Motulsky publicó un artículo que suele considerarse el acta fundacional de la disciplina, donde proponía que determinadas reacciones adversas a fármacos podían explicarse por variaciones hereditarias en la actividad enzimática. Dos años después, Vogel le puso nombre, y la farmacogenética empezó a constituirse como campo autónomo dentro de la farmacología. Cuando un fármaco entra en el organismo, su absorción, distribución, metabolismo y excreción dependen de proteínas codificadas por genes concretos. Si un gen presenta una variante (un polimorfismo) que altera la estructura o la cantidad de la proteína correspondiente, la concentración del fármaco en sangre puede ser mayor o menor de lo previsto, y con ella sus efectos. El ejemplo más estudiado es el del citocromo P450, una superfamilia de enzimas hepáticas que metaboliza la mayoría de los fármacos de uso clínico. La enzima CYP2D6, por ejemplo, participa en la transformación de más de setenta principios activos. Según las variantes del gen que la codifica, una persona puede ser metabolizadora ultrarrápida (degrada el fármaco tan deprisa que apenas alcanza concentraciones terapéuticas), metabolizadora normal, metabolizadora intermedia o metabolizadora lenta (acumula el fármaco y tiene más riesgo de efectos adversos). Esas cuatro categorías no son rarezas clínicas: hasta un 10 % de los europeos son metabolizadores lentos de CYP2D6. Pero la farmacogenética no se limita a las enzimas de metabolización. Las variantes genéticas también pueden afectar a los receptores sobre los que actúa el fármaco (su diana farmacodinámica), a los transportadores que lo introducen o expulsan de las células, y a las proteínas implicadas en la cascada de señalización intracelular. El resultado es una variabilidad interindividual que, durante décadas, se atribuyó genéricamente a la "idiosincrasia" del paciente sin mayor explicación. Los dos términos se utilizan a menudo como sinónimos, y en muchos contextos la distinción es más académica que práctica. Cuando se mantiene, farmacogenética se reserva para el estudio de variantes en genes individuales (por ejemplo, un polimorfismo concreto de CYP2D6) y su efecto sobre la respuesta a un fármaco determinado. Farmacogenómica, en cambio, tiene un alcance mayor: aborda el conjunto del genoma y busca perfiles de respuesta que implican múltiples genes simultáneamente. La farmacogenómica se apoya en las tecnologías de secuenciación masiva y en la bioinformática para analizar grandes volúmenes de datos genómicos, y se orienta también hacia el diseño de nuevos fármacos adaptados a subpoblaciones genéticas. En la práctica, las pruebas farmacogenéticas permiten al médico seleccionar el fármaco y ajustar la pauta antes de iniciar un tratamiento, en lugar de ir probando a base de ensayo y error. La FDA, la EMA y otros organismos reguladores han incorporado recomendaciones farmacogenéticas en las fichas técnicas de varios centenares de medicamentos. Algunos de los campos con mayor implantación son la oncología (selección de quimioterápicos según el perfil tumoral y germinal), la psiquiatría (ajuste de antidepresivos y antipsicóticos metabolizados por CYP2D6 y CYP2C19) y la cardiología (dosificación de anticoagulantes como la warfarina en función de variantes de VKORC1 y CYP2C9). La farmacogenética es uno de los pilares de lo que se ha dado en llamar medicina de precisión, un enfoque que aspira a adaptar las decisiones sanitarias al perfil biológico de cada paciente en lugar de aplicar protocolos uniformes basados en promedios poblacionales. Friedrich Vogel, en 1959, lo empleó por primera vez en una publicación para designar el estudio del papel de la herencia en la respuesta a los medicamentos. El terreno conceptual lo había preparado Motulsky dos años antes. Sí, en general. Los genes no cambian a lo largo de la vida (salvo mutaciones somáticas adquiridas en contextos muy concretos, como el cáncer). Una vez obtenido el perfil farmacogenético, la información es válida de forma indefinida, aunque su interpretación clínica puede actualizarse a medida que se dispone de nuevos datos. No existe un consenso universal al respecto. La utilidad clínica depende del fármaco que se vaya a prescribir: para algunos (warfarina, clopidogrel, tamoxifeno, codeína, ciertos antidepresivos) la evidencia de beneficio es sólida; para otros, todavía insuficiente. Las guías de práctica clínica de organismos como el CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) y el DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group) ofrecen recomendaciones actualizadas por fármaco y por gen.Qué es la farmacogenética
Mecanismo: por qué el mismo fármaco actúa de modo distinto en cada persona
Diferencia con la farmacogenómica
Aplicación clínica
Preguntas frecuentes
¿Quién acuñó el término?
¿Las pruebas farmacogenéticas se realizan una sola vez?
¿Todo el mundo debería hacerse un test farmacogenético?
Referencias
Entradas relacionadas en el diccionario
Infografías realizadas con https://BioRender.com
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