Diabetes mellitus tipo MODY

Qué es la diabetes tipo MODY

La diabetes tipo MODY es una enfermedad monogénica: una sola mutación en heterocigosis en un único gen basta para que la enfermedad se manifieste. Su herencia es autosómica dominante, lo que significa que el 50 % de la descendencia de una persona afectada tiene, en promedio, la misma mutación. Esta transmisión vertical explica un rasgo característico de las familias con MODY: casos de diabetes de debut joven repetidos generación tras generación, con frecuencia en al menos tres generaciones consecutivas.

El mecanismo común a todos los subtipos es una disfunción primaria de la célula beta pancreática, la responsable de sintetizar y secretar insulina. La célula está presente y no se destruye, pero un fallo en la maquinaria molecular impide que responda de forma adecuada a los cambios de glucemia. La consecuencia es una hiperglucemia habitualmente leve o moderada, de evolución lenta, sin tendencia a la cetosis y sin necesidad de insulina exógena en los primeros años desde el diagnóstico. Nada que ver, por tanto, con el mecanismo autoinmune de la diabetes tipo 1 ni con la resistencia insulínica de la diabetes tipo 2.

El nombre es, en apariencia, contradictorio. Si maturity-onset se traduce como "de inicio en la madurez" y of the young como "del joven", la expresión parece un oximóron. La aparente paradoja tiene, sin embargo, una explicación histórica. Cuando se acuñó el término, la maturity-onset diabetes era el nombre habitual en el mundo anglosajón para la que hoy llamamos diabetes tipo 2, caracterizada entonces por un debut lento, hiperglucemia moderada y ausencia de cetosis en el adulto. Los primeros pacientes descritos con lo que después se llamaría MODY presentaban un cuadro clínico muy parecido a esa "diabetes del adulto" pero, curiosamente, aparecía en niños y adolescentes. De ahí la etiqueta: diabetes de tipo adulto en pacientes jóvenes.

Contexto histórico: Fajans, Tattersall y la genealogía de una familia

Las primeras descripciones clínicas del cuadro se deben al endocrinólogo estadounidense Stefan S. Fajans, de la Universidad de Míchigan, que a lo largo de los años sesenta siguió a varias familias con una forma peculiar de diabetes que se transmitía de padres a hijos y debutaba antes de los 25 años con un cuadro leve. La descripción definitiva y la propuesta del acrónimo se atribuyen al trabajo conjunto de Fajans y el británico Robert B. Tattersall, publicado en 1974 y consolidado en 1975. Ambos investigadores caracterizaron por separado familias con diabetes de debut joven, evolución benigna, ausencia de cetosis y herencia dominante clara, y coincidieron en la necesidad de darle un nombre propio que la separara de la diabetes juvenil clásica, es decir, de la tipo 1.

Durante casi dos décadas, MODY fue una entidad exclusivamente clínica, definida por la conjunción de tres criterios: debut antes de los 25 años en al menos uno de los miembros afectados, herencia autosómica dominante con al menos tres generaciones consecutivas afectadas, y ausencia de dependencia inicial de insulina. La base genética solo empezó a desvelarse en la década de los noventa. En 1992 se identificaron mutaciones en el gen de la glucoquinasa (GCK), la enzima que actúa como sensor de glucosa de la célula beta. Cuatro años después, en 1996, se describieron mutaciones en los factores nucleares hepatocitarios HNF1A y HNF4A. El goteo de nuevos genes implicados se ha mantenido desde entonces hasta el presente.

Subtipos genéticos principales

Se conocen hoy al menos 14 subtipos genéticos de MODY, numerados en orden cronológico de descubrimiento (MODY1 a MODY14). Cada uno corresponde a la mutación de un gen distinto, con un fenotipo clínico característico y, en algunos casos, con respuesta diferente al tratamiento. Los más frecuentes son unos pocos.

MODY 2 (gen GCK, glucoquinasa). Es una de las formas más frecuentes. La mutación desplaza al alza el umbral de glucemia al que la célula beta libera insulina, de modo que el organismo "acepta" como normal una glucemia ligeramente elevada. El paciente presenta hiperglucemia leve mantenida durante toda la vida, habitualmente asintomática, sin apenas riesgo de complicaciones microvasculares. Muchos casos se detectan de forma casual, en una analítica rutinaria o en un cribado del embarazo.

MODY 3 (gen HNF1A, factor nuclear hepatocitario 1 alfa). Es la otra forma frecuente. La mutación afecta a un factor de transcripción que interviene en el desarrollo y en la función de la célula beta. El fenotipo es progresivo: la hiperglucemia aparece en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta y se agrava con los años. El riesgo de complicaciones crónicas es comparable al de la diabetes tipo 2, y por eso el control glucémico a largo plazo importa. Un rasgo distintivo es la especial sensibilidad de estos pacientes a algunos hipoglucemiantes orales, lo que hace que el diagnóstico genético modifique el enfoque terapéutico.

MODY 1 (gen HNF4A). Comparte muchas características clínicas con la MODY 3, ya que el gen implicado actúa sobre la misma cascada de factores hepatocitarios, pero es menos frecuente. Explica alrededor del 5-10 % de los casos globales de MODY.

MODY 5 (gen HNF1B). Es especialmente reconocible porque se asocia a alteraciones renales estructurales, en particular quistes renales, y a veces a malformaciones del aparato genital, del páncreas o del hígado. El cuadro se conoce por sus siglas en inglés como RCAD (renal cysts and diabetes).

Los subtipos restantes (INS, NEUROD1, PDX1, PAX4, ABCC8, KCNJ11, KLF11, CEL, BLK, APPL1) son en conjunto muy poco frecuentes y representan una minoría de los casos diagnosticados. En España, los estudios del Grupo Español de Diabetes Monogénica han mostrado que las mutaciones en GCK y HNF1A explican la mayoría de los casos con diagnóstico clínico de MODY. Un dato importante para orientar la sospecha en la consulta.

Diferenciación con otras formas de diabetes de debut joven

MODY se confunde con frecuencia con otras formas de diabetes que también debutan en edades jóvenes. La distinción es clínicamente relevante porque cambia el pronóstico, el manejo y las implicaciones familiares.

MODY frente a diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 es autoinmune, con anticuerpos antiislote positivos, debut habitualmente brusco, cetoacidosis frecuente y necesidad de insulina desde el diagnóstico. La MODY no tiene componente autoinmune, los anticuerpos son negativos, no cursa con cetosis y muchos pacientes no requieren insulina en los primeros años. La historia familiar suele ser mucho más densa en MODY (varias generaciones afectadas).

MODY frente a diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 se asocia a resistencia insulínica, obesidad y sedentarismo, y la herencia, cuando existe, es multifactorial y compleja. La MODY es monogénica, con herencia dominante limpia, y no se asocia a obesidad ni a resistencia insulínica. Un paciente joven, delgado, con historia familiar densa de diabetes en varias generaciones y sin marcadores de autoinmunidad debe hacer sospechar una MODY.

MODY frente a LADA. La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) tiene mecanismo autoinmune, con anticuerpos anti-GAD positivos, y aparece por encima de los 30 años con una evolución más lenta que la tipo 1 clásica. La MODY, sin autoanticuerpos y con historia familiar dominante, es la diagnosis alternativa.

MODY frente a diabetes neonatal. La diabetes neonatal es otra forma monogénica de la enfermedad, pero debuta en los primeros seis meses de vida, no en la adolescencia o en el adulto joven. Los genes implicados son en parte distintos de los de la MODY.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa el acrónimo MODY?

MODY son las siglas de Maturity-Onset Diabetes of the Young, que puede traducirse como "diabetes de tipo adulto en el joven". La expresión se remonta a los años setenta, cuando la diabetes hoy llamada tipo 2 se conocía como maturity-onset diabetes. Al describir familias en las que un cuadro clínico muy parecido al de la diabetes del adulto aparecía en pacientes de menos de 25 años, Fajans y Tattersall lo denominaron así. El término ha perdurado a pesar de que la nomenclatura general de la diabetes cambió en 1997.

¿Cómo se hereda la diabetes MODY?

Se transmite con un patrón autosómico dominante. Cada hijo de una persona con MODY tiene, en promedio, un 50 % de probabilidades de heredar la mutación. En la mayoría de las familias afectadas hay diabetes en tres o más generaciones consecutivas, un rasgo distintivo frente a las formas comunes de diabetes.

¿Es lo mismo MODY que diabetes tipo 2 en gente joven?

No. Es un error frecuente y con consecuencias. La diabetes tipo 2 puede aparecer en adolescentes o adultos jóvenes con obesidad y resistencia insulínica, y su mecanismo es poligénico y multifactorial. La MODY no tiene resistencia insulínica, no se asocia a obesidad y está causada por la mutación de un único gen con herencia dominante. La confusión retrasa el diagnóstico genético y puede llevar a un manejo clínico inadecuado.

¿Por qué importa hacer el diagnóstico genético?

Por tres razones principales. Primero, el pronóstico difiere entre subtipos: la MODY 2 apenas conlleva riesgo de complicaciones, mientras que la MODY 3 sí. Segundo, algunos subtipos responden de manera distinta a determinados tratamientos, de modo que el diagnóstico genético puede modificar la estrategia terapéutica. Tercero, al tratarse de una enfermedad hereditaria dominante, la confirmación genética en un miembro de la familia permite ofrecer estudio y consejo a los demás.

¿Es una enfermedad frecuente?

Es minoritaria en el conjunto de la diabetes: entre el 1 y el 5 % de todos los casos. Ahora bien, se considera la forma más frecuente de diabetes monogénica y probablemente está infradiagnosticada, porque muchas personas afectadas figuran como tipo 1 o tipo 2 en sus historias clínicas.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Maturity-onset diabetes of the young. MedlinePlus Genetics.
2. Instituto Nacional de la Diabetes y las Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). Monogenic Diabetes (Neonatal Diabetes Mellitus & MODY).
3. Barrio Castellanos R, et al. Diabetes MODY. Una causa frecuente de hiperglucemia. Anales de Pediatría.
4. Organización Mundial de la Salud. Diabetes. Datos y cifras.