Glucoquinasa

Qué es la glucoquinasa

El término combina el prefijo gluco-, del griego γλυκύς (glykýs, "dulce"), con quinasa (o cinasa), del griego κίνησις (kínēsis, "movimiento"), denominación que en bioquímica designa a las enzimas capaces de transferir un grupo fosfato del ATP a un sustrato. También se conoce como glucocinasa o hexoquinasa D; las tres denominaciones se refieren a la misma proteína, codificada por el gen GCK del cromosoma 7.

Lo que distingue a la glucoquinasa de las otras tres hexoquinasas del organismo es un conjunto de propiedades cinéticas poco habituales. Su constante de Michaelis (Km) para la glucosa ronda los 8-10 mmol/L, un valor muy superior al de las hexoquinasas I, II y III (cuya Km se sitúa por debajo de 0,1 mmol/L). Esto significa que la glucoquinasa apenas trabaja cuando la glucemia está en niveles basales de ayuno: solo se activa de forma apreciable tras la ingesta, cuando la concentración de glucosa portal asciende. A esa particularidad se suma otra: la glucosa-6-fosfato resultante no inhibe a la enzima, cosa que sí ocurre con las demás hexoquinasas. El resultado neto es un sistema que responde proporcionalmente a la glucemia disponible, sin saturarse ni autofrenarse.

Papel del sensor en el hígado y el páncreas

En el hepatocito, la glucoquinasa gobierna la velocidad con que el hígado retira glucosa de la circulación portal después de una comida. Al fosforilar la glucosa entrante, la enzima canaliza el monosacárido hacia la síntesis de glucógeno y hacia la glucólisis. Una proteína reguladora específica (GKRP) secuestra a la glucoquinasa en el núcleo del hepatocito mientras la glucemia permanece baja y la libera al citoplasma cuando la concentración de glucosa y de fructosa-1-fosfato aumenta. Ese mecanismo de compartimentalización nuclear actúa como un interruptor biológico que ajusta la actividad enzimática a las necesidades metabólicas del momento.

En la célula beta pancreática la función es diferente, pero igualmente dependiente de la concentración de glucosa. Al fosforilar la glucosa que entra en la célula beta, la glucoquinasa pone en marcha la cadena metabólica que, en último término, eleva el cociente ATP/ADP intracelular, cierra los canales de potasio sensibles a ATP y desencadena la exocitosis de insulina. Sin glucoquinasa funcional, la célula beta pierde la capacidad de graduar la secreción de insulina según la glucemia. De ahí que esta enzima reciba con frecuencia la denominación de «sensor pancreático de la glucosa».

El gen GCK y sus implicaciones clínicas

Un único gen, GCK, codifica tanto la isoforma hepática como la pancreática de la glucoquinasa; la diferencia entre ambas reside en el uso de promotores tisulares distintos, lo que genera un primer exón alternativo mientras los nueve exones restantes son compartidos. Las mutaciones en GCK producen dos fenotipos opuestos según alteren la actividad enzimática en uno u otro sentido.

Las mutaciones que reducen la actividad elevan el umbral de glucosa necesario para que la célula beta secrete insulina: el resultado es una hiperglucemia moderada y estable desde el nacimiento, conocida como diabetes MODY tipo 2 (del inglés maturity-onset diabetes of the young). Se han descrito más de 600 mutaciones inactivantes en familias de todas las etnias. Las mutaciones activantes, mucho más raras, provocan lo contrario: la enzima trabaja en exceso incluso con glucemias bajas, lo que genera hipoglucemia hiperinsulinémica persistente.

Descubrimiento de la glucoquinasa

En 1964 tres grupos de investigación identificaron de forma independiente una actividad fosforilante de la glucosa en el hígado de rata que no se comportaba como las hexoquinasas conocidas. Uno de esos grupos trabajaba en Madrid, en el laboratorio de Alberto Sols: allí Eladio Viñuela y Margarita Salas demostraron que la síntesis de la nueva enzima dependía de la insulina, es decir, que desaparecía en animales diabéticos o sometidos a ayuno prolongado y se resintetizaba al administrar insulina o al realimentar al animal. Ese hallazgo les valió el Premio Leonardo Torres Quevedo del CSIC en el mismo año. En 1968, Matschinsky y Ellerman confirmaron la presencia de la enzima en los islotes pancreáticos de ratón, ampliando su relevancia fisiológica más allá del hígado.

Preguntas frecuentes

¿Glucoquinasa y glucocinasa son la misma enzima?

Sí. La forma glucocinasa sigue la convención de la IUPAC, que recomienda el sufijo -asa precedido de la raíz griega kínēsis en su adaptación sin qu. La forma glucoquinasa respeta la grafía tradicional en español y es la que emplea la mayoría de la bibliografía en castellano. Ambas denominaciones son correctas y se refieren a la hexoquinasa de tipo IV.

¿Qué diferencia a la glucoquinasa de las otras hexoquinasas?

Tres rasgos la separan. Su afinidad por la glucosa es unas cien veces menor (Km de 8-10 mmol/L frente a menos de 0,1 mmol/L), no se inhibe por su propio producto (la glucosa-6-fosfato) y su expresión se limita al hígado, las células beta del páncreas y algunas poblaciones neuronales del hipotálamo. Esa combinación le permite funcionar como sensor proporcional de la glucemia en lugar de saturarse a concentraciones bajas.

¿La glucoquinasa es una diana farmacológica?

Depende de a qué tipo de activador se refiera. Se han desarrollado moléculas activadoras de la glucoquinasa con la intención de estimular la secreción de insulina y la captación hepática de glucosa en personas con diabetes tipo 2. Varios compuestos han alcanzado fases avanzadas de ensayo clínico, aunque el riesgo de hipoglucemia y la posible acumulación de lípidos en el hígado han condicionado su desarrollo.

Referencias

1. Sols A, Salas M, Viñuela E. «Induced biosynthesis of liver glucokinase». Adv Enzyme Regul. 1964;2:177-188.
2. Matschinsky FM, Ellerman JE. «Metabolism of glucose in the islets of Langerhans». J Biol Chem. 1968;243(10):2730-2736.
3. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). «Eladio Viñuela Díaz: pionero de la biología molecular en España». Disponible en: https://sebbm.es/biografias-destacadas/eladio-vinuela-diaz/
4. Matschinsky FM, Wilson DF. «The central role of glucokinase in glucose homeostasis: a perspective 50 years after demonstrating the presence of the enzyme in islets of Langerhans». Front Physiol. 2019;10:148. doi:10.3389/fphys.2019.00148