Anemia hemolítica no esferocítica congénita

Qué es la anemia hemolítica no esferocítica congénita

La anemia hemolítica no esferocítica congénita es un grupo nosológico heterogéneo cuya particularidad más llamativa es la forma en que se define: por exclusión diagnóstica. No es una enfermedad única con mecanismo propio, sino la categoría donde se clasifican aquellas anemias hemolíticas hereditarias que comparten varios rasgos negativos y un perfil clínico común: la hemólisis es de causa congénita, el hematíe no adopta forma esférica, la hemoglobina es estructuralmente normal, la membrana tampoco está alterada de forma evidente y la esplenectomía no resuelve el cuadro. Debajo de estos rasgos negativos se esconden mecanismos distintos, que la hematología ha ido identificando a lo largo del siglo XX como defectos enzimáticos del metabolismo eritrocitario.

La definición por exclusión no es una rareza nosológica sino el reflejo fiel del proceso histórico que llevó a identificar el grupo. Cuando en 1950 William Crosby describió por primera vez una familia con anemia hemolítica hereditaria que no encajaba en las categorías clásicas de la época —no había esferocitosis, no había células falciformes, no había talasemia—, la única forma de nombrarla fue por oposición a las demás. Así nació el término "hereditary nonspherocytic hemolytic anemia", que la hematología moderna en español traduce como "anemia hemolítica no esferocítica congénita" o, en su versión más completa, "anemia hemolítica hereditaria no esferocítica no hemoglobinopática".

La posición nosológica de la entidad se aclara al situarla dentro del árbol del subcluster hemolítico. Las anemias hemolíticas hereditarias se dividen clásicamente en tres grupos según la proteína del eritrocito que está alterada: membranopatías (alteraciones del citoesqueleto: esferocitosis, eliptocitosis), hemoglobinopatías (alteraciones cuantitativas o estructurales de la hemoglobina: talasemias, drepanocitosis) y enzimopatías (alteraciones de las enzimas del metabolismo eritrocitario). Las dos primeras categorías están bien delimitadas y tienen nombre clínico propio. La tercera —las enzimopatías— es la que tradicionalmente se ha englobado bajo el paraguas de "anemia hemolítica no esferocítica congénita".

La etimología del nombre es, en sí misma, un resumen de la historia del término. Anemia procede del griego ἀναιμία (prefijo privativo ἀν- más αἷμα, "sangre"). Hemolítica combina αἷμα con el verbo griego λύω ("desatar, disolver") y está documentada en francés (hémolytique) en 1900. Esferocítica, de σφαῖρα ("pelota") y κύτος ("célula"), es un neologismo del siglo XX documentado en 1908. Congénita procede del latín congenitus, de com- ("junto") y genitus ("engendrado"): presente desde el nacimiento, por oposición a adquirido. La construcción del término completo es un ejercicio casi monumental de composición léxica: cuatro raíces que recorren más de dos mil años de etimología médica grecolatina para nombrar una categoría que, sin embargo, fue reconocida como tal solo a mediados del siglo XX.

Los criterios diagnósticos por exclusión

La definición operativa de la anemia hemolítica no esferocítica congénita se apoya en cinco criterios, todos ellos formulados en negativo. Su presencia conjunta obliga a plantear el diagnóstico.

Primer criterio: carácter hereditario. Hay evidencia de transmisión familiar o historia clínica compatible con un defecto constitucional presente desde el nacimiento, aunque los síntomas puedan haberse manifestado tardíamente. Esto excluye las formas adquiridas de anemia hemolítica, especialmente la anemia hemolítica autoinmune, la microangiopática y la inmunomedicamentosa.

Segundo criterio: ausencia de hemoglobinopatía. La electroforesis de hemoglobina es normal, sin bandas anómalas ni alteraciones cuantitativas. Esto descarta las talasemias y la drepanocitosis.

Tercer criterio: ausencia de esferocitos en el frotis y fragilidad osmótica normal. El frotis de sangre periférica no muestra esferocitos y las pruebas de fragilidad osmótica dan valores normales. Esto descarta la esferocitosis hereditaria (o enfermedad de Minkowski-Chauffard) y la eliptocitosis en sus formas esferocíticas.

Cuarto criterio: prueba de antiglobulina directa (test de Coombs) negativa. No hay anticuerpos adheridos a la membrana del hematíe. Esto descarta las anemias hemolíticas inmunes, que son el principal diagnóstico diferencial adquirido. La prueba antiglobulínica es una pieza diagnóstica crítica para entrar en esta categoría.

Quinto criterio: escaso beneficio de la esplenectomía. A diferencia de la esferocitosis hereditaria, en la que la esplenectomía es prácticamente curativa, en la anemia hemolítica no esferocítica congénita la extirpación del bazo resulta clínicamente decepcionante en la mayoría de casos, aunque puede mejorar parcialmente la anemia en algunas enzimopatías como el déficit de piruvato cinasa. Este contraste fue, históricamente, una de las razones que llevó a individualizar la categoría.

Una vez establecido el diagnóstico por exclusión, el reto es identificar la enzimopatía concreta responsable del cuadro. Los estudios enzimáticos específicos y, cada vez más, el análisis molecular de los genes implicados permiten llegar al diagnóstico etiológico final.

Crosby, Dacie y Tanaka: tres décadas para construir una categoría

La anemia hemolítica no esferocítica congénita es una de las entidades nosológicas de la hematología moderna cuya historia conceptual está mejor documentada, porque se construyó en plena era de las grandes revistas internacionales de hematología y quedó recogida en las páginas de Blood, el Quarterly Journal of Medicine y Pediatrics. La genealogía del grupo se organiza en cuatro hitos sucesivos entre 1950 y 1962.

Crosby, 1950. William H. Crosby describió en la revista Blood una familia con una anemia hemolítica hereditaria que no encajaba en ninguna de las categorías conocidas: los eritrocitos eran normocíticos y normocrómicos, no presentaban esferocitosis, no se beneficiaban de la esplenectomía y la transmisión era mendeliana dominante. Crosby la describió expresamente como distinta de la esferocitosis hereditaria y acuñó el término hereditary nonspherocytic hemolytic anemia. Fue la primera vez que la hematología reconocía explícitamente que existían anemias hemolíticas hereditarias no esferocíticas como categoría propia.

Dacie, Mollison, Richardson, Selwyn y Shapiro, 1953. John V. Dacie y su equipo publicaron en el Quarterly Journal of Medicine el estudio detallado titulado "Atypical congenital haemolytic anaemia", que se considera la descripción canónica del grupo. Confirmaron la existencia de la categoría, describieron los criterios diagnósticos por exclusión y reconocieron explícitamente que se trataba de un "grupo heterogéneo de trastornos" bajo una misma denominación provisional.

Selwyn y Dacie, 1954. J. G. Selwyn y J. V. Dacie publicaron en Blood una clasificación operativa del grupo en dos tipos basada en la prueba de autohemólisis: Tipo I, con autohemólisis ligeramente aumentada pero corregible por glucosa; Tipo II, con autohemólisis marcadamente aumentada y no corregible por glucosa. Aunque hoy esta clasificación se considera superada por el diagnóstico enzimático, tuvo vigencia durante décadas y fue el instrumento metodológico que permitió, pocos años después, el descubrimiento del sustrato bioquímico.

Tanaka, Valentine y Miwa, 1962. Kouichi Tanaka, William Valentine y Shiro Miwa demostraron en Blood que los casos Tipo II de Selwyn y Dacie correspondían a un déficit de la enzima piruvato cinasa. Fue la primera identificación enzimática específica dentro de la categoría y marcó el comienzo de la era moderna del diagnóstico de las anemias hemolíticas por enzimopatía. En los años siguientes se identificaron sucesivamente los déficits de glucosa-6-fosfato isomerasa, hexocinasa, adenilato cinasa, pirimidina 5-nucleotidasa y otros, hasta configurar el mapa actual del grupo.

Las enzimopatías eritrocitarias más frecuentes

Dentro de la anemia hemolítica no esferocítica congénita, las enzimopatías se agrupan según la vía metabólica afectada. El hematíe, que carece de núcleo y de mitocondrias, depende exclusivamente de la glucólisis anaerobia y de la vía de las pentosas fosfato para mantener su integridad y su supervivencia. Los defectos enzimáticos de estas vías metabólicas producen hemólisis por mecanismos específicos según el enzima afectado.

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Es la enzimopatía eritrocitaria más frecuente del mundo: se calcula que afecta a unos 400 millones de personas en el planeta, sobre todo en áreas endémicas de malaria (el déficit confiere cierta protección frente al Plasmodium, un caso clásico de selección evolutiva por agente infeccioso). La G6PD es la primera enzima de la vía de las pentosas fosfato y resulta imprescindible para generar NADPH, el cofactor que protege al hematíe del estrés oxidativo. Su déficit es hereditario ligado al cromosoma X, por lo que afecta predominantemente a varones. La hemólisis es habitualmente episódica, desencadenada por infecciones, fármacos oxidantes (antipalúdicos, sulfamidas, nitrofurantoína) o por el consumo de habas (favismo, forma mediterránea). La entrada glucosa-6-fosfato deshidrogenasa desarrolla este déficit en detalle.

Déficit de piruvato cinasa (PK). Es la enzimopatía glucolítica más frecuente y la segunda causa global de anemia hemolítica no esferocítica congénita después del déficit de G6PD. Se hereda de forma autosómica recesiva y afecta por igual a ambos sexos. La piruvato cinasa es la última enzima de la glucólisis y su déficit compromete la producción de ATP en el hematíe, con caída de la supervivencia eritrocitaria. Su prevalencia en la población caucásica se estima en 1 caso cada 20.000 habitantes. La clínica es muy variable, desde una hemólisis totalmente compensada hasta una anemia grave con dependencia transfusional desde el periodo neonatal. Fue, como se ha dicho, el primer déficit enzimático identificado en esta categoría, por el grupo de Tanaka en 1962.

Otras enzimopatías glucolíticas. El déficit de glucosa-6-fosfato isomerasa (GPI) es el tercero en frecuencia entre las enzimopatías glucolíticas; se hereda de forma autosómica recesiva y puede asociarse en algunos casos a manifestaciones neurológicas por expresión de la enzima fuera del hematíe. El déficit de hexocinasa, por mutación del gen HK1, es muy raro (menos de 20 familias descritas en la literatura) y produce hemólisis grave de inicio neonatal. Otros defectos glucolíticos descritos —fosfofructocinasa, aldolasa, triosafosfato isomerasa, fosfoglicerato cinasa— son excepcionalmente infrecuentes y algunos se asocian a afectación multisistémica.

Enzimopatías del metabolismo de los nucleótidos. El déficit de pirimidina 5-nucleotidasa y el déficit de adenilato cinasa son dos enzimopatías raras que afectan al reciclaje de los nucleótidos en el hematíe. Producen hemólisis crónica de intensidad moderada y, en algunos casos, se asocian a alteraciones neurológicas o cognitivas.

Diferenciación con entidades relacionadas

Esferocitosis hereditaria. Es el principal diagnóstico diferencial histórico y el que da sentido al nombre de esta categoría. Comparte con la anemia hemolítica no esferocítica congénita el carácter hereditario y la hemólisis crónica, pero se distingue por la presencia de esferocitos en el frotis, la fragilidad osmótica aumentada y la excelente respuesta a la esplenectomía. La entrada anemia esferocítica desarrolla esta entidad como cabecera del subcluster de membranopatías hereditarias.

Anemia hemolítica autoinmune. La AHAI comparte con la AHNEC la hemólisis crónica de mecanismo intrínseco al hematíe —aunque en la AHAI el mecanismo es autoinmune y no congénito—, pero se diferencia por el test de Coombs positivo, la ausencia de antecedentes familiares y la edad de aparición (habitualmente adulta en la AHAI). La distinción es crítica y se apoya en la prueba de antiglobulina directa.

Talasemias y hemoglobinopatías estructurales. Las talasemias, la drepanocitosis y otras hemoglobinopatías son también anemias hemolíticas congénitas, pero se diferencian claramente por la electroforesis de hemoglobina, que muestra patrones anómalos patognomónicos. Comparten territorio epidemiológico con algunas formas de AHNEC en áreas endémicas (especialmente con el déficit de G6PD en el Mediterráneo y África), lo que puede dar lugar a coexistencia de ambos defectos en un mismo paciente.

Hemoglobinuria paroxística nocturna. La HPN es una hemólisis adquirida por mutación clonal que hace a los hematíes vulnerables al complemento. Aunque no es congénita, puede plantear diagnóstico diferencial en casos de hemólisis crónica no esferocítica con test de Coombs negativo. Su diagnóstico se apoya en la citometría de flujo.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se define esta anemia por lo que no es?

Porque así nació históricamente como categoría. Cuando en 1950 William Crosby describió la primera familia con este cuadro, la hematología solo disponía de dos grandes casilleros para las anemias hemolíticas hereditarias: la esferocitosis (enfermedad de Minkowski-Chauffard) y las hemoglobinopatías (talasemia, drepanocitosis). Los casos que no encajaban en ninguna de las dos categorías tuvieron que nombrarse por oposición: "no esferocíticas, hereditarias". Pasaron más de diez años hasta que Tanaka y su equipo identificaron el primer sustrato bioquímico específico —el déficit de piruvato cinasa— y la categoría empezó a llenarse de enzimopatías con nombre propio. Pero la denominación clásica por exclusión se ha mantenido hasta hoy por tradición nosológica y por comodidad clínica: designa un cuadro fácilmente identificable antes de llegar al diagnóstico enzimático final.

¿Cuándo se describió por primera vez?

El término fue acuñado en 1950 por William H. Crosby en la revista Blood. La descripción detallada del grupo se debe a John V. Dacie y colaboradores, que publicaron en 1953 en el Quarterly Journal of Medicine el trabajo "Atypical congenital haemolytic anaemia", considerado canónico. En 1954, Selwyn y Dacie publicaron una clasificación operativa en Tipo I y Tipo II basada en la prueba de autohemólisis, que fue el método diagnóstico de referencia durante décadas. En 1962, Tanaka, Valentine y Miwa identificaron el déficit de piruvato cinasa como sustrato bioquímico de los casos Tipo II, abriendo la era moderna del diagnóstico enzimático de las anemias hemolíticas.

¿Cuál es el déficit enzimático más frecuente de esta categoría?

El déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es, con diferencia, la enzimopatía eritrocitaria más frecuente del mundo. Se estima que afecta a unos 400 millones de personas en el planeta, con distribución predominante en áreas endémicas de malaria (el déficit confiere protección parcial frente al parásito y ha sido seleccionado evolutivamente en esas regiones). Se hereda ligado al cromosoma X y afecta predominantemente a varones. En frecuencia le sigue el déficit de piruvato cinasa, autosómico recesivo, con una prevalencia en población caucásica de 1 caso cada 20.000 habitantes.

¿Por qué la esplenectomía funciona mal en esta anemia?

Porque el defecto responsable está dentro del propio hematíe —en su maquinaria enzimática— y no en su interacción con el bazo. En la esferocitosis hereditaria, los hematíes son morfológicamente anormales pero bioquímicamente capaces; es el bazo el que los retira de la circulación prematuramente, y por eso la esplenectomía lo evita y resuelve el cuadro. En la anemia hemolítica no esferocítica congénita, por el contrario, el eritrocito es deficiente en una enzima imprescindible para su propio metabolismo y se destruye por mecanismos que no dependen solo del bazo. La esplenectomía puede mejorar parcialmente algunas formas (por ejemplo, el déficit de piruvato cinasa), pero rara vez resulta curativa, y en otras enzimopatías resulta directamente ineficaz. Este contraste fue, históricamente, una de las razones que llevó a reconocer la categoría como entidad separada.

¿Es lo mismo anemia hemolítica no esferocítica congénita que déficit de G6PD?

No. La anemia hemolítica no esferocítica congénita es la categoría genérica, y el déficit de G6PD es la enzimopatía concreta más frecuente dentro de ella. Toda persona con déficit de G6PD clínicamente manifiesto padece, por tanto, una anemia hemolítica no esferocítica congénita; pero hay muchos otros cuadros dentro de esta categoría (déficit de piruvato cinasa, de glucosa-6-fosfato isomerasa, de hexocinasa y otros) que no son déficit de G6PD. La relación entre el término general y el específico es, respectivamente, la de categoría y miembro: como "enfermedad hemolítica hereditaria" es al déficit de G6PD lo que "membranopatía hereditaria" es a la esferocitosis.

Referencias

1. Universidad de Salamanca. Hemolítico, ca. Dicciomed: diccionario médico-biológico, histórico y etimológico.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Anemia hemolítica. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
3. Orphanet. Anemia hemolítica por deficiencia de piruvato quinasa de los glóbulos rojos. Portal de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
4. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health. Anemia hemolítica.