Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

Qué es la hemoglobinuria paroxística nocturna

El nombre describe tres rasgos que, curiosamente, no siempre se cumplen. Paroxística alude a crisis bruscas; nocturna, a su aparición durante la noche; y hemoglobinuria, a la hemoglobinuria que tiñe la orina. En realidad, la destrucción de glóbulos rojos es continua, no episódica, y no se limita a las horas de sueño. Muchos pacientes ni siquiera presentan orina oscura visible. El término histórico ha perdurado pese a describir mal la enfermedad.

Se trata de un trastorno clonal: nace de una única célula madre de la médula ósea que adquiere una alteración genética y transmite ese defecto a toda su descendencia. No es una enfermedad hereditaria ni maligna, sino una mutación somática que aparece a lo largo de la vida. La proporción de células defectuosas, el llamado clon, determina la intensidad del cuadro.

El defecto molecular: el ancla que falta

La causa está en una mutación adquirida del gen PIGA, situado en el cromosoma X. Este gen participa en la fabricación de una estructura llamada ancla de glucosilfosfatidilinositol, conocida por sus siglas GPI. El ancla GPI funciona como un pequeño garfio que fija numerosas proteínas a la superficie de la célula.

Cuando el gen PIGA está mutado, la célula no puede construir ese ancla. Como consecuencia, todas las proteínas que dependían de ella quedan sin sujeción y desaparecen de la membrana. Entre ellas hay dos que importan mucho aquí: CD55 y CD59, ambas reguladoras del complemento. La CD55 frena la formación de las enzimas que activan la cascada; la CD59 impide el ensamblaje del complejo final que perfora la membrana. Sin estas dos porteras, el hematíe queda a merced del complemento.

El resultado es una hemólisis intravascular sostenida: el complemento ataca de forma permanente a los glóbulos rojos desprotegidos y los rompe dentro de la circulación. La hemoglobina liberada pasa al plasma, y en los episodios más intensos se elimina por la orina. La hemoglobina libre, además, atrapa óxido nítrico, lo que contribuye a algunos de los efectos de la enfermedad sobre la musculatura lisa y el tono vascular.

Una enfermedad que afecta a las tres series

Como la mutación reside en la célula madre de la que derivan todas las células sanguíneas, el defecto no se limita a los glóbulos rojos. También lo heredan los leucocitos y las plaquetas, aunque en ellas la falta de ancla GPI tenga otras consecuencias. Esto explica por qué la enfermedad puede acompañarse de descenso de varias líneas celulares a la vez y por qué se relaciona estrechamente con otros fallos de la médula ósea.

La detección se apoya en la citometría de flujo, una técnica que examina las células una a una y comprueba si les faltan las proteínas ancladas a GPI en su superficie. La ausencia de CD55 y CD59 en los hematíes, o de otros marcadores en los leucocitos, confirma la presencia del clon y permite medir su tamaño.

Marchiafava, Micheli y el nombre de la enfermedad

La entidad recibió el nombre de enfermedad de Marchiafava-Micheli en honor a los médicos italianos que a comienzos del siglo XX describieron la asociación entre hemólisis crónica y hemoglobinuria. Durante décadas fue un cuadro enigmático. La pieza que faltaba llegó en 1993, cuando se identificó la mutación del gen PIGA como origen del defecto del ancla GPI, lo que unificó de golpe todas las observaciones previas.

Preguntas frecuentes sobre la hemoglobinuria paroxística nocturna

¿Por qué se llama nocturna si la hemólisis es continua?

Por una impresión histórica. Se creyó que las crisis se concentraban de noche porque la orina de la primera micción de la mañana solía verse más oscura. Hoy se sabe que la destrucción de hematíes es constante a lo largo del día.

¿Es una enfermedad hereditaria?

No. La mutación del gen PIGA es somática y adquirida: surge en una célula madre de la médula ósea después del nacimiento y no se transmite a los hijos.

¿Qué relación tiene con el complemento?

Es central. Al faltar las proteínas CD55 y CD59, el complemento ataca sin freno a los glóbulos rojos. Ese es el motor de la anemia hemolítica de la enfermedad.

¿Es lo mismo que la hemoglobinuria por frío?

No. La hemoglobinuria paroxística por frío está causada por un anticuerpo que se activa con el frío, no por un defecto de la membrana. Comparten parte del nombre, pero su origen es distinto.

Referencias

1. Manual MSD versión para profesionales. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Disponible en línea.
2. Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, et al. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell. 1993;73(4):703-711.
3. Villegas A, et al. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Med Clin (Barc). Disponible en línea.
4. Orphanet. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Disponible en línea.