Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Qué es la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La G6PD es una proteína citoplasmática presente en todas las células del organismo, pero con un papel particularmente relevante en los eritrocitos. Su nombre indica con exactitud lo que hace: retira dos átomos de hidrógeno (de ahí "deshidrogenasa") de la glucosa-6-fosfato, transfiriéndolos al cofactor NADP⁺ para generar NADPH. Esta reacción constituye el paso limitante (es decir, el más lento y regulador) de la vía de las pentosas fosfato.

Conviene detenerse en el NADPH, porque es la principal fuente de poder reductor que la célula utiliza para mantener activo el sistema del glutatión, una molécula que neutraliza las especies reactivas de oxígeno. Los eritrocitos dependen casi exclusivamente de la G6PD para producir NADPH, ya que carecen de mitocondrias y no disponen de vías alternativas para regenerar este cofactor. Un eritrocito con poca G6PD es, en la práctica, un eritrocito desprotegido frente al estrés oxidativo.

Contexto histórico y epidemiológico

Fue en 1956 cuando el hematólogo Carson y sus colaboradores identificaron la deficiencia de G6PD, cuando investigaban por qué ciertos pacientes desarrollaban hemólisis al tomar primaquina, un antipalúdico. Desde entonces se han descrito más de 200 variantes genéticas con distintos grados de actividad enzimática residual. La Organización Mundial de la Salud las clasifica en cinco categorías, de la clase I (actividad gravemente reducida con hemólisis crónica) a la clase V (actividad aumentada, sin repercusión clínica).

La distribución geográfica de la deficiencia no es homogénea. Su prevalencia es máxima en África subsahariana, la cuenca mediterránea, Oriente Medio y el sudeste asiático, regiones donde la malaria por Plasmodium falciparum ha sido o sigue siendo endémica. La coincidencia no es casual: los portadores heterocigotos de la deficiencia parecen gozar de cierta protección frente a las formas graves de malaria, un fenómeno análogo al de la drepanocitosis. En Estados Unidos, alrededor de uno de cada diez varones afroamericanos es portador de alguna variante deficiente.

Herencia y expresión de la deficiencia

El gen que codifica la G6PD se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq28). Al tratarse de un gen ligado al X, la deficiencia se manifiesta sobre todo en los varones (que poseen un solo cromosoma X): si heredan una variante deficiente, todas sus células expresarán la enzima alterada. Las mujeres heterocigotas, con un cromosoma X normal y otro portador de la mutación, suelen estar protegidas gracias a la inactivación aleatoria del X, aunque en algunos casos (cuando la proporción de cromosomas X inactivados es desfavorable) pueden presentar actividad enzimática significativamente reducida y episodios de hemólisis.

Relación con el favismo

El término "favismo" describe la crisis hemolítica que se desencadena en personas con deficiencia de G6PD tras la ingestión de habas (Vicia faba). Las habas contienen compuestos oxidantes (vicina y convicina) que, al absorberse, someten a los eritrocitos a un estrés oxidativo que las células con actividad enzimática normal pueden neutralizar, pero que los eritrocitos deficientes no logran contener. La consecuencia es la destrucción masiva de glóbulos rojos. No todos los individuos con deficiencia de G6PD desarrollan favismo: la gravedad depende de la variante genética específica y de la cantidad de habas ingerida. Las variantes mediterráneas (clase II de la OMS) tienden a producir episodios más intensos que las variantes africanas (clase III).

Preguntas frecuentes

¿Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y glucosa-6-fosfatasa son la misma enzima?

No. Son dos enzimas completamente distintas que comparten sustrato (la glucosa-6-fosfato) pero hacen cosas diferentes con ella. La glucosa-6-fosfatasa le retira el grupo fosfato para liberar glucosa libre a la sangre. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa la oxida para producir NADPH. La confusión entre ambas es frecuente por la similitud de los nombres.

¿Puede una mujer tener deficiencia de G6PD?

Sí, aunque es menos habitual. Las mujeres homocigotas (con ambos cromosomas X portadores de la variante deficiente) presentan deficiencia completa, y algunas heterocigotas pueden tener actividad enzimática reducida por un patrón desfavorable de inactivación del X. En la práctica clínica, la mayoría de los casos graves se observan en varones.

¿Por qué la deficiencia de G6PD se ha mantenido tan frecuente a lo largo de la evolución?

Porque confiere una ventaja selectiva frente a la malaria. En regiones donde Plasmodium falciparum ha ejercido una presión evolutiva intensa durante miles de años, los portadores de variantes parcialmente deficientes han tenido mayores probabilidades de sobrevivir y reproducirse que los individuos con actividad enzimática completamente normal. Es un ejemplo clásico de selección equilibrada, donde un genotipo que en ciertas circunstancias resulta perjudicial se mantiene en la población porque en otras circunstancias ofrece protección.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. G6PD. MedlinePlus en español. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/g6pddeficiency.html
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. MedlinePlus en español, Enciclopedia médica. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000528.htm
3. Merck & Co. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Manual MSD, versión para profesionales. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional
4. National Organization for Rare Disorders. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. NORD Rare Disease Database. Disponible en: https://rarediseases.org/rare-diseases/glucose-6-phosphate-dehydrogenase-deficiency/