Glutatión

Qué es el glutatión

En 1888, el químico francés Joseph de Rey-Pailhade observó que extractos de levadura contenían una sustancia capaz de reaccionar con azufre elemental para producir sulfuro de hidrógeno, y la denominó «filotión» (del griego, «amigo del azufre»). Tres décadas más tarde, Frederick Gowland Hopkins aisló esa misma sustancia a partir de tejidos animales en Cambridge y propuso para ella el nombre de glutatión, combinando las raíces de dos de sus aminoácidos constituyentes: glutamato y cisteína (por el grupo tiol, que contiene azufre). Hopkins la describió inicialmente como un dipéptido; hubo que esperar a 1929 para que él mismo, junto con Edward Calvin Kendall de forma independiente, confirmara la presencia de un tercer residuo, la glicina, estableciendo la estructura tripeptídica que se acepta hoy.

Una particularidad química distingue al glutatión de la mayoría de los péptidos: el enlace entre el glutamato y la cisteína no se forma a través del grupo α-carboxilo habitual, sino del grupo γ-carboxilo de la cadena lateral. Este enlace γ-peptídico hace que la molécula sea resistente a la degradación por peptidasas convencionales y le otorga una estabilidad intracelular poco habitual para un péptido de tamaño tan reducido.

Ciclo redox y función antioxidante

El grupo tiol (-SH) de la cisteína es el responsable de la actividad antioxidante. Dona un electrón a los radicales libres de oxígeno y a otras especies reactivas, neutralizándolos antes de que dañen lípidos de membrana, proteínas o ADN. En el proceso, dos moléculas de GSH se oxidan formando GSSG. La enzima glutatión reductasa regenera el GSH a expensas de NADPH, cerrando un ciclo que permite a cada molécula participar en centenares de reacciones antioxidantes a lo largo de su vida útil.

No trabaja solo. El glutatión coopera con la glutatión peroxidasa (que reduce peróxido de hidrógeno y peróxidos lipídicos a costa de GSH) y con la catalasa para mantener bajo control el peróxido de hidrógeno intracelular. También regenera las formas activas de la vitamina C y la vitamina E, dos antioxidantes exógenos que, sin el reciclaje mediado por el glutatión, se agotarían con rapidez.

Detoxificación hepática y conjugación

El hígado concentra las mayores reservas de glutatión del organismo, entre siete y diez veces superiores a las de otros tejidos. En los hepatocitos, la familia de enzimas glutatión S-transferasas (GST) cataliza la conjugación del GSH con xenobióticos (fármacos, contaminantes, metabolitos tóxicos) y con productos endógenos de desecho. Los conjugados resultantes, más hidrosolubles que los compuestos originales, se exportan a la bilis o pasan al riñón para su excreción. Metales pesados como el mercurio, el cadmio y el arsénico también se eliminan mediante conjugación con glutatión.

La acetilcisteína (N-acetilcisteína), utilizada como antídoto en la intoxicación por paracetamol, actúa precisamente reponiendo las reservas hepáticas de cisteína para que el hígado sintetice glutatión y pueda conjugar el metabolito tóxico NAPQI antes de que dañe el tejido hepático. Este mecanismo ilustra, en la práctica clínica, la dependencia del hígado respecto a la disponibilidad de glutatión.

Síntesis y declive con la edad

Todas las células nucleadas pueden sintetizar glutatión mediante dos reacciones consecutivas dependientes de ATP. La primera, catalizada por la γ-glutamilcisteína ligasa (antes llamada γ-glutamilcisteína sintetasa), une glutamato y cisteína; la segunda, catalizada por la glutatión sintetasa, añade la glicina al dipéptido. La cisteína suele ser el sustrato limitante, razón por la cual la ingesta de precursores de cisteína influye en la producción global de glutatión.

Las concentraciones intracelulares de GSH disminuyen de forma progresiva con el envejecimiento. Esa caída se ha asociado con una mayor vulnerabilidad celular al estrés oxidativo y con una capacidad reducida de detoxificación hepática, dos factores cuya contribución al envejecimiento biológico es objeto de investigación activa.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se le llama «el antioxidante maestro»?

Porque opera dentro de las células (donde se produce la mayor parte del daño oxidativo), porque se regenera cíclicamente en lugar de consumirse en una sola reacción y porque recicla otros antioxidantes como las vitaminas C y E. Ningún otro antioxidante endógeno reúne esas tres propiedades a la vez.

¿Quién descubrió el glutatión?

Joseph de Rey-Pailhade lo observó indirectamente en extractos de levadura en 1888 y lo llamó filotión. Frederick Gowland Hopkins lo aisló de tejidos animales en 1921, le dio su nombre actual y recibió el Nobel de Fisiología o Medicina en 1929 (compartido con Christiaan Eijkman, por el descubrimiento de las vitaminas). La estructura tripeptídica completa se confirmó ese mismo año.

¿El glutatión oral se absorbe bien?

Es un punto debatido. El enlace γ-peptídico le confiere resistencia a muchas peptidasas, pero la degradación en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad oral. Las formulaciones liposomales buscan sortear esa barrera, y la suplementación con precursores como la N-acetilcisteína constituye una vía alternativa para aumentar la síntesis endógena.

Referencias

1. Meister A. On the discovery of glutathione. Trends Biochem Sci. 1988;13(5):185-188. Disponible en: https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/abstract/0968-0004(88)90148-X
2. Pizzorno J. Glutathione! Integr Med (Encinitas). 2014;13(1):8-12. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770075/
3. Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Mol Aspects Med. 2009;30(1-2):1-12. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18796312/
4. Deponte M. The Incomplete Glutathione Puzzle: Just Guessing at Numbers and Figures? Antioxid Redox Signal. 2017;27(15):1130-1161. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28540736/