Hipersensibilidad tipo IV (tipo 4)

Qué es la hipersensibilidad tipo IV

La hipersensibilidad tipo IV —retardada, celular o mediada por células— es el cuarto tipo de la clasificación de Gell y Coombs (1963). Mientras que los tipos I, II y III son reacciones humorales en las que el protagonista es un anticuerpo (IgE en el tipo I, IgG/IgM en los tipos II y III), el tipo IV prescinde por completo de inmunoglobulinas. Son los propios linfocitos T los que, una vez sensibilizados, migran al lugar donde se encuentra el antígeno y producen el daño tisular liberando citocinas inflamatorias o destruyendo directamente la célula diana.

El término "retardada" se introdujo en los años treinta del siglo XX, cuando se observó que ciertas reacciones cutáneas —como la que produce la tuberculina— tardaban entre uno y tres días en aparecer, frente a los minutos de las reacciones de tipo I. El retraso se debe al tiempo que necesitan los linfocitos T de memoria para migrar al foco antigénico, proliferar, diferenciarse y reclutar macrófagos y otros efectores. No hay mediadores preformados almacenados en gránulos, como ocurre con la histamina del mastocito en el tipo I; todo tiene que sintetizarse de nuevo.

Fases de la respuesta y células implicadas

Como en las demás reacciones de hipersensibilidad, existe una fase de sensibilización previa. El antígeno —o un hapteno conjugado con una proteína propia— es captado por las células presentadoras de antígeno (sobre todo células de Langerhans en la piel y células dendríticas en otros tejidos), procesado y presentado en el contexto de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II a los linfocitos T CD4+. Estos se activan, proliferan y generan una población de linfocitos T de memoria específicos para ese antígeno. Esta fase es silenciosa y puede durar entre una y tres semanas tras el primer contacto.

La fase efectora se pone en marcha con la reexposición. Los linfocitos T de memoria reconocen el antígeno y liberan citocinas proinflamatorias —interferón gamma (IFN-γ), factor de necrosis tumoral (TNF), interleucinas— que activan macrófagos, reclutan monocitos y neutrófilos, y aumentan la permeabilidad vascular. En los casos en que intervienen linfocitos T CD8+ citotóxicos, estos destruyen directamente la célula diana mediante perforina y granzimas. El resultado visible —induración, eritema, vesiculación o necrosis, según la intensidad— aparece típicamente entre las 24 y las 72 horas posteriores al contacto.

Formas clínicas clásicas

Dermatitis alérgica de contacto. Es la manifestación más frecuente de la hipersensibilidad tipo IV en la práctica clínica cotidiana. Sustancias de bajo peso molecular —níquel, cromo, cobalto, formaldehído, fragancias, resinas epoxi, componentes del caucho— actúan como haptenos: atraviesan la epidermis, se conjugan con proteínas cutáneas y forman un neoantígeno que las células de Langerhans presentan a los linfocitos T. En la reexposición, la piel de la zona de contacto desarrolla un eccema con eritema, vesículas, exudación y prurito. Los parches epicutáneos (pruebas de parche) son el método diagnóstico de referencia: aplican el posible alérgeno sobre la piel durante 48 horas y se lee la reacción a las 48-96 horas.

Reacción tuberculínica (prueba de Mantoux). Es el ejemplo clásico de hipersensibilidad retardada en el ámbito diagnóstico. Se inyecta por vía intradérmica un derivado proteico purificado (PPD) de Mycobacterium tuberculosis. Si el individuo ha sido previamente sensibilizado —por infección o por vacunación con BCG—, los linfocitos T de memoria reconocen los antígenos micobacterianos, migran al punto de inyección y desencadenan una reacción inflamatoria local que produce una induración palpable entre las 48 y las 72 horas. La prueba no indica enfermedad activa, solo contacto previo con la micobacteria.

Hipersensibilidad granulomatosa. Cuando el antígeno persiste en el tejido y no puede eliminarse, la inflamación crónica mediada por linfocitos T CD4+ y macrófagos activados se organiza en granulomas: agrupaciones concéntricas de células epitelioides y células gigantes multinucleadas rodeadas por un manguito de linfocitos. Es la forma más destructiva de la hipersensibilidad tipo IV, porque la persistencia del estímulo mantiene la inflamación durante meses o años. Se observa en la tuberculosis, la sarcoidosis, la lepra lepromatosa y en la reacción a cuerpos extraños no degradables.

A estos tres patrones clásicos, Werner Pichler añadió en 2003 una subdivisión más detallada del tipo IV en cuatro subtipos (IVa, IVb, IVc y IVd) según el perfil de citocinas y la célula efectora predominante, incorporando fenómenos como las reacciones cutáneas graves a fármacos (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). Esta subclasificación se usa en el ámbito académico, pero en la clínica habitual sigue prevaleciendo la distinción en tres formas.

Diferencia con los otros tres tipos de Gell y Coombs

La línea divisoria es nítida: los tipos I, II y III están mediados por anticuerpos; el tipo IV no. Esa diferencia tiene consecuencias prácticas: las reacciones de tipo IV no se pueden transferir de un individuo a otro mediante suero (que contiene anticuerpos), pero sí mediante linfocitos T. Es también el único tipo en que el componente celular de la inmunidad celular —no la humoral— es responsable exclusivo del daño. Y es el más lento: mientras que la tipo I se manifiesta en minutos y los tipos II y III en horas, la tipo IV necesita entre uno y tres días.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la reacción tarda 24-72 horas?

Porque depende de la migración, la proliferación y la activación de linfocitos T de memoria, y del posterior reclutamiento de macrófagos y otros efectores. Todo eso lleva tiempo. No hay mediadores preformados listos para liberarse al instante, como ocurre con la histamina en el tipo I.

¿Es lo mismo hipersensibilidad retardada que inmunidad celular?

Son conceptos emparentados pero no idénticos. La inmunidad celular es el brazo del sistema inmunitario mediado por linfocitos T, y es un mecanismo de defensa fisiológico y beneficioso. La hipersensibilidad retardada es una inmunidad celular que, por excesiva o mal dirigida, causa daño tisular. Dicho de otro modo: toda hipersensibilidad retardada es inmunidad celular, pero no toda inmunidad celular es hipersensibilidad.

¿La prueba de Mantoux positiva significa que tengo tuberculosis?

No. Una prueba positiva solo indica que su sistema inmunitario ha entrado en contacto con Mycobacterium tuberculosis (o con la vacuna BCG) y ha generado linfocitos T de memoria contra antígenos micobacterianos. Para saber si hay enfermedad activa se necesitan pruebas complementarias —radiografía de tórax, estudio microbiológico del esputo, ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA)—.

¿La dermatitis de contacto es una alergia?

En sentido inmunológico estricto, sí: es una reacción de hipersensibilidad frente a un antígeno externo. Pero su mecanismo es de tipo IV (mediada por linfocitos T), no de tipo I (mediada por IgE), que es lo que la gente suele entender por "alergia". Por eso en dermatología se prefiere llamarla "dermatitis alérgica de contacto" más que simplemente "alergia de contacto".

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Dermatitis de contacto. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Fernandez J. Generalidades sobre los trastornos alérgicos y atópicos. Manual MSD, versión para profesionales.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Prueba cutánea de PPD. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Hipersensibilidad. Diccionario de términos médicos.