Hipersensibilidad tipo IV (tipo 4)

Qué es la hipersensibilidad tipo IV

El cuarto tipo de la clasificación de Gell y Coombs, llamado también retardado, celular o mediado por células, es la excepción del grupo. Los tipos I, II y III son reacciones humorales, gobernadas por un anticuerpo (IgE en el tipo I, IgG o IgM en los tipos II y III); el tipo IV prescinde por completo de inmunoglobulinas. Aquí el daño lo firman los propios linfocitos T: una vez sensibilizados, migran hasta donde está el antígeno y lo provocan liberando citocinas inflamatorias o destruyendo la célula diana.

La palabra "retardada" viene de los años treinta del siglo XX, cuando se advirtió que algunas reacciones cutáneas, la de la tuberculina entre ellas, tardaban de uno a tres días en salir, frente a los minutos del tipo I. El retraso tiene una causa concreta: los linfocitos T de memoria necesitan tiempo para llegar al foco, multiplicarse, diferenciarse y reclutar macrófagos y otros efectores. Nada está preparado de antemano. La histamina que el mastocito guarda en sus gránulos para el tipo I no tiene equivalente aquí: todo se fabrica desde cero.

Fases de la respuesta y células implicadas

Como en las demás reacciones de hipersensibilidad, hay una fase de sensibilización previa. El antígeno, o un hapteno unido a una proteína propia, lo capturan las células presentadoras de antígeno, sobre todo las células de Langerhans en la piel y las dendríticas en otros tejidos, que lo procesan y lo muestran, sobre moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, a los linfocitos T CD4+. Estos se activan, proliferan y dejan una población de linfocitos T de memoria específicos para ese antígeno. Es una fase muda, que puede durar de una a tres semanas desde el primer contacto.

La fase efectora arranca con la reexposición. Los linfocitos T de memoria reconocen el antígeno y sueltan citocinas proinflamatorias, como el interferón gamma, el factor de necrosis tumoral y varias interleucinas, que activan macrófagos, atraen monocitos y neutrófilos y aumentan la permeabilidad de los vasos. Cuando entran en juego los linfocitos T CD8+ citotóxicos, estos matan la célula diana directamente, con perforina y granzimas. Lo que se ve por fuera, induración, enrojecimiento, vesículas o necrosis según la intensidad, aparece entre las 24 y las 72 horas siguientes al contacto.

Formas clínicas clásicas

Dermatitis alérgica de contacto. Es la cara más frecuente de la hipersensibilidad tipo IV en el día a día. Sustancias de bajo peso molecular, como el níquel, el cromo, el cobalto, el formaldehído, las fragancias, las resinas epoxi o los componentes del caucho, actúan como haptenos: atraviesan la epidermis, se conjugan con proteínas de la piel y forman un neoantígeno que las células de Langerhans presentan a los linfocitos T. En la reexposición, la zona de contacto desarrolla un eccema con enrojecimiento, vesículas, exudación y picor. El alérgeno responsable se identifica con pruebas de parche, cuya lectura, fiel al carácter retardado de la reacción, también se demora un par de días.

Reacción tuberculínica, la prueba de Mantoux. Es el ejemplo escolar de hipersensibilidad retardada. Se inyecta en la dermis un derivado proteico purificado (PPD) de Mycobacterium tuberculosis; si la persona ya estaba sensibilizada, por infección o por vacuna BCG, sus linfocitos T de memoria acuden al punto de inyección y levantan una induración palpable entre las 48 y las 72 horas. Conviene recordar qué mide: contacto previo con la micobacteria, no enfermedad activa.

Hipersensibilidad granulomatosa. Cuando el antígeno se enquista en el tejido y no hay forma de eliminarlo, la inflamación crónica que sostienen los linfocitos T CD4+ y los macrófagos activados se ordena en granulomas: anillos de células epitelioides y células gigantes multinucleadas envueltos por un manguito de linfocitos. Es la variante más destructiva del tipo IV, porque el estímulo no cesa y la inflamación se prolonga durante meses o años. Aparece en la tuberculosis, la sarcoidosis, la lepra y en la respuesta a cuerpos extraños que el organismo no logra degradar.

Sobre estos tres patrones, Werner Pichler propuso en 2003 una lectura más fina del tipo IV, dividiéndolo en cuatro subtipos (de IVa a IVd) según qué citocinas y qué célula efectora dominan en cada caso, lo que permitió encajar cuadros como las reacciones cutáneas graves a medicamentos, entre ellas el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Esa subdivisión circula sobre todo en el terreno académico; junto a la cama del enfermo se sigue manejando el esquema de tres formas.

Qué distingue al tipo IV de los otros tres

La línea divisoria es nítida: los tipos I, II y III los mueve un anticuerpo; el tipo IV, no. De ahí sale una consecuencia curiosa: una reacción de tipo IV no se puede transferir de una persona a otra con suero, que es donde viajan los anticuerpos, pero sí con linfocitos T. Es el único tipo en que el daño corre por entero a cargo de la inmunidad celular, no de la humoral. Y es el más lento de los cuatro: donde el tipo I responde en minutos y los tipos II y III en horas, este necesita de uno a tres días.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la reacción tarda 24-72 horas?

Porque todo tiene que suceder sobre la marcha: los linfocitos T de memoria migran al foco, proliferan, se activan y reclutan macrófagos. Nada de eso es instantáneo, y no hay mediadores preformados esperando, como la histamina del tipo I.

¿Es lo mismo hipersensibilidad retardada que inmunidad celular?

Son conceptos emparentados, pero no idénticos. La inmunidad celular es el brazo del sistema inmunitario que descansa en los linfocitos T, y funciona como un mecanismo de defensa normal y beneficioso. La hipersensibilidad retardada es esa misma inmunidad celular cuando, por excesiva o mal dirigida, termina dañando los tejidos. Toda hipersensibilidad retardada es inmunidad celular; no toda inmunidad celular es hipersensibilidad.

¿La prueba de Mantoux positiva significa que tengo tuberculosis?

No. Una prueba positiva solo dice que su sistema inmunitario se ha topado antes con Mycobacterium tuberculosis, o con la vacuna BCG, y ha generado linfocitos T de memoria contra sus antígenos. Saber si existe enfermedad activa exige pruebas adicionales, como la radiografía de tórax, el estudio del esputo o los ensayos de liberación de interferón gamma.

¿La dermatitis de contacto es una alergia?

En sentido inmunológico estricto, sí: es una reacción de hipersensibilidad frente a un antígeno externo. Lo que ocurre es que su mecanismo es de tipo IV, mediado por linfocitos T, y no de tipo I, mediado por IgE, que es lo que la mayoría entiende por "alergia". Por eso en dermatología se prefiere el nombre completo, "dermatitis alérgica de contacto".

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Dermatitis de contacto. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Fernandez J. Generalidades sobre los trastornos alérgicos y atópicos. Manual MSD, versión para profesionales.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Prueba cutánea de PPD. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Hipersensibilidad. Diccionario de términos médicos.