Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

Qué es el complejo mayor de histocompatibilidad

En humanos, el CMH se conoce como sistema HLA. La región ocupa aproximadamente cuatro megabases en la posición 6p21.3 y contiene varios cientos de genes, muchos de ellos relacionados con la inmunidad celular. Lo que hace singular a esta zona del genoma es su elevado polimorfismo: se han identificado decenas de miles de variantes alélicas, lo que convierte al HLA en el segmento más variable del genoma humano. Esa variabilidad no es un accidente evolutivo; es la respuesta de las poblaciones de vertebrados frente a la diversidad de los patógenos que las acechan, generación tras generación.

El nombre "histocompatibilidad" tiene su historia. Se acuñó a mediados del siglo XX, cuando los investigadores que trabajaban con trasplantes de piel en ratones advirtieron que el rechazo o la aceptación del injerto dependían de un grupo concreto de genes. George Snell, a quien se concedería el Nobel de Medicina en 1980, denominó a ese grupo "complejo mayor de histocompatibilidad" (del griego ἱστός, histós, "tejido", y el latín compatibilitas). En humanos, el sistema se identificó por primera vez en los leucocitos de donantes de sangre, de ahí la denominación "antígenos leucocitarios humanos" que propuso Jean Dausset, también premio Nobel en 1980, compartido con Snell y Baruj Benacerraf.

Clases de moléculas HLA

Las moléculas del CMH se agrupan en tres clases, cada una con funciones y distribución tisular distintas.

Moléculas de clase I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) se expresan en la superficie de prácticamente todas las células nucleadas del organismo. Su misión consiste en presentar péptidos derivados de proteínas intracelulares (propias o de patógenos que se replican dentro de la célula) a los linfocitos T citotóxicos CD8+. Cuando un linfocito T CD8+ reconoce un péptido extraño en la hendidura de una molécula de clase I, destruye la célula que lo presenta.

Las moléculas de clase II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) tienen una distribución más restringida: se expresan sobre todo en células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B). Presentan péptidos de origen extracelular a los linfocitos T colaboradores CD4+, coordinadores de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Existe además una región de clase III que codifica proteínas del sistema del complemento, el factor de necrosis tumoral (TNF) y otras moléculas implicadas en la inflamación. Su función es inmunológica, pero las proteínas de clase III no participan directamente en la presentación antigénica.

Relevancia en el trasplante y en la enfermedad

La compatibilidad HLA entre donante y receptor sigue siendo uno de los factores determinantes del éxito de un trasplante de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos. Cuantos más alelos compartan, menor será la probabilidad de rechazo. En 1974, Rolf Zinkernagel y Peter Doherty demostraron que los linfocitos T solo reconocen un antígeno cuando este se les presenta unido a una molécula MHC propia, un hallazgo conocido como restricción por MHC que les valió el Nobel de 1996.

Fuera del trasplante, determinados alelos HLA se asocian con mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. El ejemplo más conocido es HLA-B27, fuertemente ligado a la espondilitis anquilosante. Otros alelos se asocian con la enfermedad celíaca (HLA-DQ2 y HLA-DQ8), la diabetes tipo 1 (HLA-DR3 y HLA-DR4) o la narcolepsia (HLA-DQB1*06:02). El mecanismo exacto por el que un alelo HLA predispone a una enfermedad concreta sigue siendo objeto de investigación activa.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo MHC que HLA?

MHC es el término genérico, válido para cualquier especie de vertebrado. HLA es la denominación específica del MHC en humanos. En la práctica clínica se habla casi siempre de HLA.

¿Por qué el HLA es tan variable entre personas?

Porque la diversidad alélica aumenta la probabilidad de que al menos algunos individuos de una población puedan presentar péptidos de un patógeno nuevo a sus linfocitos T. Es una ventaja evolutiva a escala de especie: cuanto más diverso sea el repertorio HLA de una población, más difícil resulta que un solo patógeno eluda la respuesta inmunitaria de todos sus miembros.

¿Se puede conocer el perfil HLA de una persona?

Sí. El tipaje HLA se realiza de forma rutinaria antes de los trasplantes, mediante técnicas de biología molecular que identifican los alelos presentes en cada individuo. También se solicita en el estudio de ciertas enfermedades autoinmunes, como la enfermedad celíaca o la espondilitis anquilosante.

¿En qué se diferencia la clase I de la clase II del MHC?

La clase I se expresa en casi todas las células nucleadas y presenta péptidos a linfocitos T CD8+. La clase II se expresa en células presentadoras de antígeno y presenta péptidos a linfocitos T CD4+. Dos vías de vigilancia complementarias con interlocutores distintos.

Referencias

1. Manual MSD, versión para profesionales. Sistema del antígeno leucocitario humano (HLA). Inmunología y trastornos alérgicos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Pruebas de histocompatibilidad. MedlinePlus en español.
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Antígeno leucocitario humano. Diccionario de cáncer del NCI.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Histocompatibilidad. Diccionario de términos médicos.