Presentación antigénica

Qué es la presentación antigénica

El nombre describe con bastante literalidad lo que ocurre: del latín praesentare, "poner delante" o "colocar ante los ojos de alguien", formado sobre prae- (delante) y esse (estar). La célula, en efecto, coloca el fragmento del antígeno delante del receptor de la célula T, en la superficie de su propia membrana. Sobre la raíz griega del segundo componente del término, la entrada dedicada al antígeno de este diccionario desarrolla su origen y su historia con más detalle.

No es un fenómeno accesorio ni un simple mecanismo de transporte. Es la condición que hace posible la vigilancia inmunológica adaptativa: sin presentación no hay reconocimiento, y sin reconocimiento la respuesta específica frente a virus, bacterias intracelulares o células tumorales simplemente no arranca.

Mecanismo: dos rutas de procesamiento

Existen dos vías principales, y se diferencian sobre todo por el origen del antígeno que procesan. La vía endógena procesa proteínas sintetizadas dentro de la propia célula (proteínas víricas tras una infección, o proteínas mutadas en una célula tumoral). El proteosoma las corta en el citosol en fragmentos de entre ocho y once aminoácidos; un transportador llamado TAP los traslada al interior del retículo endoplásmico, donde chaperonas como la calnexina, la calreticulina y la tapasina ayudan a cargarlos sobre una molécula de MHC de clase I recién sintetizada. El complejo resultante viaja hasta la membrana plasmática y queda expuesto a los linfocitos T citotóxicos CD8+.

La vía exógena sigue un guion distinto. Aquí el material de partida procede del exterior de la célula, capturado por endocitosis o fagocitosis: bacterias, restos celulares, proteínas solubles. Ya en el interior, endosomas cargados de proteasas degradan esas proteínas en péptidos. Mientras tanto, en el retículo endoplásmico, una molécula MHC de clase II recién ensamblada viaja escoltada por la cadena invariante, que ocupa el surco de unión al péptido y evita que se cargue prematuramente con cualquier fragmento equivocado. Cuando el complejo llega al compartimento endosomal adecuado, la cadena invariante se degrada casi por completo, dejando un resto llamado CLIP que una molécula auxiliar, HLA-DM, se encarga de expulsar para dejar sitio al péptido definitivo. El resultado se presenta a los linfocitos T colaboradores CD4+.

Clasificación: presentación directa y presentación cruzada

A las dos vías anteriores, ambas coherentes con el origen del antígeno, se suma una tercera que rompe esa lógica: la presentación cruzada. Ciertas subpoblaciones de células dendríticas son capaces de tomar antígenos exógenos, capturados fuera de la célula, y presentarlos por la vía de clase I en lugar de la de clase II. Esto tiene una consecuencia práctica considerable. Permite activar linfocitos T citotóxicos CD8+ contra patógenos o células tumorales que la propia célula dendrítica nunca ha llegado a infectar, algo que la vía endógena por sí sola no podría lograr. El fenómeno exige que el antígeno escape del fagosoma hacia el citosol para entrar en la maquinaria del proteosoma, un paso de translocación que aún no se conoce con precisión completa.

La presentación cruzada explica, entre otras cosas, por qué algunas vacunas basadas en proteínas inyectadas logran generar inmunidad citotóxica sin necesidad de infectar realmente ninguna célula.

Células implicadas

Prácticamente todas las células nucleadas del organismo expresan MHC de clase I y pueden, por tanto, presentar antígenos endógenos. La vía de clase II es mucho más restrictiva: solo la practican de forma constitutiva las llamadas células presentadoras de antígeno profesionales, un grupo formado por las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. De las tres, las dendríticas son las más eficaces activando linfocitos T vírgenes que no han tenido contacto previo con ningún antígeno, y son también la población que con más frecuencia realiza presentación cruzada. Bajo determinados estímulos inflamatorios, como el interferón gamma, otras células no profesionales (fibroblastos, células endoteliales, epitelio intestinal) pueden inducir la expresión de MHC de clase II y sumarse temporalmente a esta función.

Antecedente histórico

La necesidad de este paso intermedio, la exhibición del péptido sobre una molécula propia antes de que exista reconocimiento alguno, no era evidente a priori. Se estableció en 1974, cuando Rolf Zinkernagel y Peter Doherty publicaron en Nature que los linfocitos T citotóxicos de un ratón infectado por un virus solo mataban células infectadas que compartieran con ellos las mismas moléculas de histocompatibilidad. Una célula infectada con moléculas de histocompatibilidad distintas no era reconocida, por muy infectada que estuviera. El hallazgo, que valió a ambos el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1996, obligó a replantear el reconocimiento inmunológico: no basta con que el antígeno esté ahí, tiene que estar presentado.

Diferenciación: presentación, restricción y reconocimiento

Conviene distinguir tres conceptos que suelen mencionarse juntos y no son intercambiables. La presentación antigénica es el proceso descrito en esta entrada: la maquinaria bioquímica que carga un péptido sobre una molécula MHC y lo expone en la membrana. La restricción MHC es la propiedad, distinta aunque consecuencia directa de la anterior, por la que un linfocito T solo reconoce ese péptido si viene acompañado de una molécula MHC que el propio linfocito aprendió a tolerar durante su desarrollo en el timo. El reconocimiento antigénico, por su parte, es el acto puntual de unión entre el receptor de la célula T y el complejo péptido-MHC ya formado y expuesto. La presentación construye el escaparate; la restricción fija qué clientes pueden mirarlo; el reconocimiento es la mirada misma.

Preguntas frecuentes

¿Un antígeno libre, sin unir a una molécula MHC, puede activar un linfocito T?

No. El receptor de la célula T está diseñado para reconocer el conjunto formado por el péptido y la molécula MHC, no el péptido aislado. Un antígeno soluble sin procesar puede activar a un linfocito B a través de su receptor de superficie, pero no a un linfocito T por esta vía.

¿Por qué la vía cruzada resulta tan relevante para el diseño de vacunas?

Porque permite generar linfocitos T citotóxicos frente a antígenos que nunca han estado dentro de la célula presentadora, lo que abre la puerta a vacunas de proteínas o de subunidades capaces de inducir inmunidad celular, no solo anticuerpos, sin recurrir a virus atenuados.

¿Todas las células dendríticas hacen presentación cruzada?

No. Solo determinadas subpoblaciones, identificadas entre otros marcadores por el receptor de quimioquinas XCR1, tienen una capacidad significativa de translocar antígenos exógenos hacia la vía de clase I.

¿Qué diferencia hay entre presentación antigénica y restricción MHC?

La presentación es el proceso bioquímico de carga y exposición del péptido. La restricción es la consecuencia funcional de ese proceso sobre el comportamiento de los linfocitos T, moldeada además por la selección tímica. Son conceptos relacionados, pero no sinónimos.

Referencias

1. British Society for Immunology. Procesamiento y presentación del antígeno.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Sistema del antígeno leucocitario humano (HLA).
3. Células dendríticas especializadas en presentación de antígenos exógenos a linfocitos T citotóxicos. SciELO.
4. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996. Press release.