Restricción MHC

Qué es la restricción MHC

Para entender el nombre conviene separar sus dos mitades. "Restricción" procede del latín restrictio, "acción de limitar", según recoge el Diccionario de la lengua española; en inmunología se aplica, desde los años setenta, a esa limitación muy concreta que impone el sistema de reconocimiento celular. "MHC" son las siglas inglesas de major histocompatibility complex, el conjunto de genes y moléculas que en la especie humana recibe el nombre de HLA y cuya estructura se describe en la entrada dedicada al complejo mayor de histocompatibilidad.

El receptor de un linfocito T no distingue un antígeno libre flotando en el medio extracelular. Reconoce un complejo formado por dos piezas ensambladas entre sí: el fragmento peptídico del antígeno y la molécula MHC que lo sostiene en su superficie (una hendidura estrecha, del tamaño justo para alojar el péptido, ni más ni menos). Ese reconocimiento conjunto, y no cada pieza por separado, es lo que recibe el nombre de restricción.

Mecanismo de reconocimiento

No toda restricción es igual. Existen dos clases de moléculas MHC y cada una dirige el reconocimiento hacia un tipo distinto de linfocito T. Las de clase I presentan péptidos de origen intracelular, los que la propia célula fabrica, incluidos los de un virus que la ha infectado, y las reconoce el linfocito T citotóxico, marcado en su superficie por la molécula CD8. Las de clase II presentan péptidos de origen externo, capturados y procesados por células especializadas en la presentación antigénica, y su interlocutor es el linfocito T colaborador, marcado por la molécula CD4.

CD4 y CD8 no son simples etiquetas de superficie. Actúan como correceptores: se unen a la propia molécula MHC, en el mismo punto de contacto que ocupa el receptor del linfocito T, y ponen a su disposición una enzima, la cinasa Lck, sin la que no hay transmisión de la señal hacia el interior de la célula. Es, en cierto modo, el mismo principio por el que una llave solo gira en la cerradura para la que fue tallada. Un receptor que no encaje con ninguna molécula MHC nunca llega a reclutar esa enzima; ahí, en un nivel puramente bioquímico, se fabrica la restricción.

Cómo se adquiere: la selección tímica

La restricción no viene programada en el linfocito desde su nacimiento. Se instala durante su paso por el timo, en una fase en la que el futuro linfocito expresa a la vez CD4 y CD8. Un timocito doble positivo cuyo receptor no reconoce ninguna molécula MHC propia no recibe la señal de supervivencia y muere sin descendencia funcional, un destino que los inmunólogos llaman muerte por negligencia. Los que sí la reconocen, con una afinidad moderada, sobreviven y continúan su maduración; los que la reconocen con una afinidad excesiva se eliminan casi siempre por un mecanismo distinto, orientado a prevenir la autorreactividad. El resultado neto de este doble cribado es una población de linfocitos T que, sin excepción, solo sabe mirar antígenos montados sobre moléculas MHC del propio organismo.

El hallazgo original

En 1974, Rolf Zinkernagel y Peter Doherty infectaron ratones de estirpes genéticamente distintas con el virus de la coriomeningitis linfocítica y extrajeron después sus linfocitos T citotóxicos. Al enfrentar esas células, marcadas con cromo radiactivo para poder medir la muerte celular, contra células infectadas procedentes de la otra estirpe, no hubo destrucción alguna. Los linfocitos solo mataban células infectadas que además compartieran con ellos el mismo tipo de molécula MHC. Nadie lo esperaba. La interpretación, que el sistema inmunitario reconoce a la vez lo ajeno y lo propio, resultó tan influyente que, veintidós años después, ambos investigadores compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1996.

Diferenciación con conceptos afines

Conviene no confundir la restricción MHC con la compatibilidad MHC que se maneja en un trasplante de órganos, aunque ambas usen las mismas moléculas. La restricción explica por qué un linfocito T necesita ver su propia molécula MHC para reconocer un antígeno; la compatibilidad es un cálculo distinto, el grado de coincidencia genética entre donante y receptor, del que depende buena parte del riesgo de rechazo. Ese mismo linfocito, restringido a lo propio en su tarea habitual, es capaz de atacar con fuerza una molécula MHC extraña de forma directa, sin ningún péptido de por medio, una paradoja solo aparente: el receptor no deja de ver lo ajeno cuando lo ajeno se le parece lo bastante. Ahí acaba el parecido con una infección corriente.

Las células NK (natural killer) obedecen la lógica contraria. No tienen receptor de antígeno ni dependen de ningún péptido presentado para activarse; al revés, se inhiben cuando detectan MHC de clase I en la superficie de la célula que examinan, y atacan en cuanto esa señal desaparece. Restricción y este mecanismo, centrado en detectar la ausencia y no la presencia, funcionan como dos estrategias complementarias frente al mismo problema: identificar una célula que ya no merece confianza.

Preguntas frecuentes

¿Restricción MHC y compatibilidad MHC en un trasplante son lo mismo?

No. La restricción es una propiedad del reconocimiento del linfocito T; la compatibilidad es un dato genético que se mide antes de un trasplante para reducir el riesgo de rechazo. Ambos conceptos usan las mismas moléculas, pero responden preguntas distintas.

¿Por qué un linfocito T citotóxico ignora un antígeno mostrado en una molécula de clase II?

Porque su correceptor, CD8, solo encaja en el punto de contacto característico de las moléculas de clase I. Sin ese encaje no hay señal, y sin señal no hay reconocimiento, por bien presentado que esté el antígeno.

¿Tienen restricción MHC las células NK?

No, y por una razón casi opuesta a la de los linfocitos T. Estas células no tienen receptor de antígeno, así que no necesitan ver ningún péptido presentado. Lo que vigilan es la propia molécula MHC de clase I: su presencia frena el ataque y su ausencia lo desencadena. En 1986, Klas Kärre describió el fenómeno en ratones cuyos tumores habían perdido esas moléculas y, aun así, eran destruidos, esta vez por células NK. La hipótesis se conoce como reconocimiento de lo ausente. Algunos virus y algunos tumores explotan justo ese hueco intermedio: reducen su MHC de clase I lo suficiente para escapar de los linfocitos T restringidos, pero no siempre lo bastante para escapar también de las NK.

¿La restricción MHC es igual en todas las personas?

Depende. Cada persona hereda un conjunto particular de variantes HLA, y ese conjunto determina qué fragmentos de un mismo patógeno llegan a presentarse a sus linfocitos T.

Referencias

1. Restricción, Diccionario de la lengua española (RAE)
2. MHC restriction is imposed on a diverse T cell receptor repertoire by CD4 and CD8 co-receptors during thymic selection, PMC
3. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996, Press release, NobelPrize.org
4. The First Molecular Basis of the "Missing Self" Hypothesis, The Journal of Immunology