Inestabilidad tumoral

Qué es la inestabilidad tumoral

Cada vez que una célula se divide, su maquinaria de replicación copia los aproximadamente 3 000 millones de pares de bases que componen el genoma humano. En condiciones normales, los errores de copia son infrecuentes gracias a la actividad combinada de las polimerasas de alta fidelidad, los sistemas de reparación del ADN y los puntos de control del ciclo celular, que detienen la división si detectan daño genético. Cuando alguno de estos mecanismos falla, la tasa de error se dispara. La célula comienza a acumular mutaciones, reordenamientos y pérdidas o ganancias de material cromosómico con cada nueva división, y esa aceleración del cambio genético es lo que se denomina inestabilidad tumoral.

La expresión se construye sobre el latín in- (negación) y stabilĭtas (firmeza, estado de lo que permanece sin cambio), combinado con tumoral, derivado de tumor, -ōris (hinchazón). Desde el punto de vista nosológico, no designa una enfermedad concreta sino una propiedad biológica que comparten, en mayor o menor grado, la gran mayoría de las neoplasias malignas. Douglas Hanahan y Robert Weinberg la incluyeron en 2011 entre las características habilitadoras del cáncer en su influyente revisión de los hallmarks of cancer, reconociéndola como el sustrato que permite a los tumores ir acumulando las mutaciones necesarias para crecer, evadir el sistema inmunitario y diseminarse.

Inestabilidad cromosómica

La forma más frecuente de inestabilidad tumoral consiste en ganancias, pérdidas o reorganizaciones de cromosomas enteros o de segmentos grandes. En torno al 85 % de los tumores sólidos presentan algún grado de esta variante. Los errores de segregación durante la mitosis (por ejemplo, un huso acromático con tres polos en lugar de dos) generan células con dotaciones cromosómicas anómalas, una situación que recibe el nombre de aneuploidía. Peter Nowell ya postuló en 1976 que la progresión tumoral obedecía a una evolución clonal en la que cada ronda de división seleccionaba las células con la combinación genética más ventajosa para seguir proliferando.

No todos los errores cromosómicos producen el mismo efecto. Una translocación puede colocar un oncogén bajo el control de un promotor hiperactivo; una deleción puede eliminar las dos copias de un gen supresor de tumores. El resultado neto es un genoma en remodelación continua, donde la heterogeneidad entre las células de un mismo tumor puede llegar a ser enorme.

Inestabilidad de microsatélites

La segunda gran forma de inestabilidad tumoral opera a una escala más fina: la de las secuencias repetitivas cortas del ADN conocidas como microsatélites. Estos tramos de nucleótidos repetidos (por ejemplo, CACACA…) son especialmente vulnerables a los errores de la polimerasa durante la replicación. En condiciones normales, el sistema de reparación de errores de emparejamiento (en inglés, mismatch repair o MMR) corrige esos deslizamientos antes de que pasen a la célula hija. Si los genes que codifican las proteínas del sistema MMR están inactivados (sea por mutación somática, sea por silenciamiento epigenético), los errores se acumulan en los microsatélites y se habla de inestabilidad de microsatélites alta.

Esta variante no altera los cromosomas a gran escala: el cariotipo suele mantenerse casi diploide. Lo que crece de forma acelerada es el número de mutaciones puntuales e inserciones-deleciones pequeñas dispersas por el genoma. Aproximadamente un 15 % de los cánceres colorrectales y una proporción significativa de los cánceres de endometrio y gástricos presentan este perfil. Lawrence Loeb ya había propuesto en 1974 la hipótesis del fenotipo mutador, según la cual ciertas células tumorales adquieren una tasa de mutación intrínsecamente elevada que las convierte en generadoras constantes de variabilidad genética.

Relación con la inestabilidad genética

El diccionario incluye también la entrada inestabilidad genética, un concepto más amplio que abarca cualquier situación en la que la integridad del genoma se ve comprometida, incluidas condiciones hereditarias no tumorales (síndromes de rotura cromosómica, defectos congénitos de la reparación del ADN). La inestabilidad tumoral es, en sentido estricto, la manifestación de la inestabilidad genética dentro del contexto específico del cáncer: la célula neoplásica la aprovecha como motor evolutivo para generar poblaciones heterogéneas con capacidad de adaptarse a presiones selectivas cambiantes.

Preguntas frecuentes

¿Todos los tumores malignos presentan inestabilidad?

En grados variables, sí. La práctica totalidad de los cánceres exhibe alguna forma de inestabilidad genómica, ya sea cromosómica, de microsatélites o ambas. Lo que varía considerablemente de un tumor a otro es la intensidad del fenómeno y el tipo predominante de alteración.

¿Inestabilidad cromosómica e inestabilidad de microsatélites se excluyen mutuamente?

Tienden a no coexistir en el mismo tumor, pero la exclusión no es absoluta. Los tumores con inestabilidad de microsatélites alta suelen conservar un cariotipo cercano al normal, mientras que los tumores con inestabilidad cromosómica marcada no presentan, en general, defectos en el sistema de reparación de errores de emparejamiento. Hay excepciones, sobre todo en fases avanzadas.

¿Quién acuñó el concepto de fenotipo mutador?

Lawrence Loeb, en 1974. Propuso que las células tumorales poseen una tasa de mutación intrínsecamente elevada, lo que explicaría la cantidad de alteraciones observadas en los genomas del cáncer. La idea fue controvertida durante años y no alcanzó un respaldo amplio hasta que se identificaron los defectos concretos en los sistemas de reparación del ADN.

¿Es lo mismo inestabilidad tumoral que inestabilidad genética?

No exactamente. La inestabilidad genética es el concepto paraguas: incluye cualquier situación, tumoral o no, en la que la tasa de cambio genético supera lo normal. La inestabilidad tumoral es su manifestación específica dentro del cáncer, donde la célula neoplásica utiliza esa tasa elevada de cambio como ventaja adaptativa.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Inestabilidad genómica. Diccionario de cáncer del NCI.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Genética del cáncer.
3. Payá A et al. Inestabilidad de microsatélites en el cáncer colorrectal: concepto, métodos de detección y utilidad clínica. Gastroenterol Hepatol. 2003;26(10):656-665.
4. PortalCLÍNIC, Hospital Clínic de Barcelona. Genética del cáncer.