Inestabilidad genética

Qué es la inestabilidad genética

Cada vez que una célula se divide copia por entero su ADN, unos tres mil millones de pares de bases en la especie humana. La operación no es perfecta: se producen errores, y a ellos se suman los daños que causan la radiación, ciertas sustancias químicas o el propio metabolismo celular. Para hacerles frente, la célula dispone de un aparato de vigilancia y reparación que detecta las lesiones y las corrige antes de que se transmitan.

La inestabilidad genética es lo que sucede cuando ese aparato deja de trabajar como debe. Los errores dejan de repararse, se acumulan y pasan de una generación celular a la siguiente. El genoma pierde la fidelidad con que normalmente se conserva, y con ella la estabilidad que garantiza que cada célula hija reciba una copia fiel de la información de la madre.

Tipos de inestabilidad genómica

Se distinguen varias formas según la escala del daño. La inestabilidad de microsatélites afecta a fragmentos muy cortos de ADN que se repiten en tándem, los microsatélites, especialmente propensos a copiarse mal; su acumulación de errores delata el fallo del sistema que repara los emparejamientos erróneos de bases. La inestabilidad cromosómica opera a mayor escala, con ganancias, pérdidas o reordenamientos de tramos enteros de cromosomas e incluso variaciones en su número, lo que altera el cariotipo. A estas dos se añaden las alteraciones que cambian un solo nucleótido, la unidad mínima de la mutación.

Los guardianes del genoma

El mantenimiento de la estabilidad recae sobre un conjunto de genes a los que la investigación ha puesto nombres muy gráficos. Los llamados genes cuidadores se ocupan de reparar el ADN y de conservar la integridad del genoma; cuando mutan, la tasa de errores se dispara. Los genes guardianes controlan de forma directa la proliferación. A este grupo pertenece el gen TP53, apodado guardián del genoma, capaz de detener la división de una célula dañada o de conducirla a su autodestrucción.

Hay otro factor que interviene en la ecuación. Los telómeros, los extremos protectores de los cromosomas, se acortan con cada división; su desgaste favorece uniones y reordenamientos anómalos y contribuye a la inestabilidad. Cuando el desorden alcanza a genes que gobiernan el crecimiento, algunos se comportan como oncogenes.

Inestabilidad genética y cáncer

La relación con el cáncer es estrecha. Una célula que acumula alteraciones sin freno tiene más probabilidades de adquirir las mutaciones que la transforman, y una vez convertida en tumoral, la inestabilidad le proporciona la variabilidad con la que escapa a los controles del organismo y a las terapias dirigidas contra ella. Por eso se considera una de las señas de identidad de las células cancerosas, un aspecto que se desarrolla en la entrada sobre inestabilidad tumoral.

Algunos síndromes hereditarios ilustran el fenómeno con nitidez. En el síndrome de Lynch, la pérdida del sistema que repara los emparejamientos produce inestabilidad de microsatélites y predispone al cáncer colorrectal. En la anemia de Fanconi, la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Bloom o los cuadros asociados a mutaciones en BRCA2, el defecto recae sobre distintas vías de reparación, con un mismo resultado de fragilidad del genoma y mayor riesgo de tumores.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo inestabilidad genética que inestabilidad genómica?

Sí. Ambas expresiones se emplean de forma intercambiable para nombrar el mismo fenómeno. Genómica insiste en que afecta al genoma en su conjunto; genética es la forma más extendida.

¿Toda mutación implica inestabilidad genética?

No. Una mutación es un cambio concreto en la secuencia del ADN. La inestabilidad genética es otra cosa: la tendencia a que esos cambios se produzcan y se acumulen deprisa, por un fallo de los mecanismos que deberían impedirlo.

¿La inestabilidad genética se hereda?

Puede heredarse la predisposición. En algunos síndromes, la persona nace con una copia defectuosa de un gen reparador, lo que hace a sus células más propensas a volverse inestables. En otros casos surge en un tejido a lo largo de la vida, sin transmitirse a la descendencia.

¿Por qué se relaciona con el envejecimiento?

Con los años, las células acumulan daño en su ADN y el desgaste de los telómeros se acentúa, de modo que la vigilancia del genoma pierde eficacia. Esa deriva favorece la inestabilidad y ayuda a explicar por qué el riesgo de cáncer aumenta con la edad.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Inestabilidad genómica. Diccionario de cáncer.
2. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, UAM-CSIC). Inestabilidad genómica y predisposición al cáncer.
3. Vaquero Lorenzo C, et al. Inestabilidad genómica y cáncer colorrectal. Revista Española de Enfermedades Digestivas.
4. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674.