Gonadotropinoma

Qué es el gonadotropinoma

Se trata de un tumor benigno de la hipófisis anterior que deriva de la célula gonadotropa, el tipo celular encargado de producir la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Lo singular de esta neoplasia es que, pese a ser capaz de sintetizar hormonas, rara vez las secreta en cantidad o forma biológicamente activa suficiente como para provocar un síndrome clínico endocrino detectable. Durante décadas se los etiquetó, sin más, como adenomas «no funcionantes» o «cromófobos».

Fue la incorporación de la inmunohistoquímica a la práctica anatomopatológica, a partir de los años ochenta, la que reveló que una proporción elevada de aquellos adenomas supuestamente inertes producía en realidad gonadotropinas o, al menos, sus subunidades constituyentes (la subunidad alfa común, la beta-FSH o la beta-LH). Algunas estimaciones sitúan por encima del 75 % la fracción de macroadenomas no funcionantes que resultan ser gonadotropinomas silentes al estudiarlos con técnicas inmunohistoquímicas.

El nombre «gonadotropinoma» se construye por analogía con prolactinoma o corticotropinoma: la raíz procede de «gonadotropina» (del griego γονάς, gonás, «glándula reproductora», y τρόπος, trópos, «dirección, lo que se orienta hacia»), a la que se añade el sufijo -ωμα (-ōma, «tumor»). Literalmente, un tumor de las células que fabrican las hormonas orientadas hacia las gónadas.

Origen celular y secreción hormonal

Las células gonadotropas constituyen alrededor del 10-15 % de la población celular de la adenohipófisis. Su función fisiológica consiste en liberar FSH y LH de forma pulsátil, bajo el control del factor hipotalámico GnRH (gonadotropin-releasing hormone), para regular la función del ovario y el testículo.

Cuando estas células proliferan formando un adenoma, la maquinaria de síntesis se conserva parcialmente pero la secreción pierde eficacia. Muchos gonadotropinomas producen subunidades sueltas (sobre todo subunidad alfa) en lugar de moléculas completas de FSH o LH, y las cantidades secretadas al torrente sanguíneo suelen ser insuficientes para elevar los niveles plasmáticos de gonadotropinas por encima del rango normal. Esa secreción ineficaz es precisamente lo que los ha mantenido durante décadas en la categoría de «no funcionantes»: el tumor produce hormona, pero el organismo apenas se entera.

Solo en casos muy poco frecuentes la secreción es lo bastante activa como para generar efectos clínicos mediados por gonadotropinas. Esas formas, denominadas gonadotropinomas funcionantes, son raras y se presentan con cuadros variables según el sexo y la edad del paciente.

Clasificación histológica y linaje celular

La clasificación de la OMS de 2017 introdujo un cambio conceptual al organizar los adenomas hipofisarios por linaje de transcripción, en lugar de hacerlo exclusivamente por la hormona secretada. Los gonadotropinomas quedaron encuadrados en el linaje del factor esteroidogénico 1 (SF-1, también llamado NR5A1), un factor de transcripción que gobierna la diferenciación de la célula gonadotropa durante la embriogénesis de la hipófisis. La nueva nomenclatura de 2022 propone además el término PitNET (pituitary neuroendocrine tumor) para sustituir «adenoma» en todos los tumores hipofisarios, aunque el uso de «adenoma» persiste ampliamente en la práctica clínica.

En el estudio inmunohistoquímico, los gonadotropinomas pueden mostrar positividad para FSH, LH, subunidad alfa, o combinaciones de ellas, con patrones de tinción y densidad muy variables de un caso a otro. El marcador SF-1 ha resultado útil para reclasificar como gonadotropinomas silentes muchos adenomas que antes se catalogaban como adenomas de células nulas porque no expresaban ninguna hormona hipofisaria con las técnicas convencionales. Desde que se incorporó SF-1 a los paneles de inmunohistoquímica, los verdaderos adenomas nulos han pasado a representar menos del 5 % de los adenomas no funcionantes.

Diferenciación con otros adenomas hipofisarios

El prolactinoma se distingue del gonadotropinoma por un criterio bioquímico directo: produce hiperprolactinemia marcada (con frecuencia por encima de 200 ng/mL en los macroadenomas), proporcional al tamaño tumoral. El gonadotropinoma puede provocar una elevación leve de prolactina (por debajo de 100 ng/mL, habitualmente), pero esa hiperprolactinemia no la genera el propio tumor, sino la compresión del tallo hipofisario, que interrumpe el transporte de dopamina inhibitoria hacia los lactotropos normales.

Respecto al corticotropinoma silente y al adenoma somatotropo silente, la diferenciación recae en la inmunohistoquímica: el corticotropinoma expresa ACTH y T-PIT, mientras que el somatotropo expresa GH y PIT-1. Los gonadotropinomas expresan SF-1 y, de forma variable, FSH y LH. Conviene no confundir el gonadotropinoma con el craneofaringioma, que no es un adenoma hipofisario propiamente dicho sino una neoplasia embrionaria originada en restos de la bolsa de Rathke, con un perfil radiológico y clínico diferente.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra gonadotropinoma?

De «gonadotropina» (del griego γονάς, «glándula reproductora», y τρόπος, «dirección, orientación»: hormona que se dirige hacia las gónadas) más el sufijo -ωμα (-ōma, «tumor»). Sigue el mismo patrón de formación que prolactinoma o corticotropinoma: el nombre de la hormona producida, más el sufijo tumoral.

¿Es realmente un tumor «no funcionante»?

No, aunque clínicamente se lo haya clasificado así durante décadas. La mayoría de los gonadotropinomas sintetizan gonadotropinas o sus subunidades, pero lo hacen de forma ineficaz: las cantidades que llegan a la sangre son demasiado bajas o biológicamente inactivas para producir un cuadro endocrino reconocible. El término «no funcionante» describe el efecto clínico, no la biología del tumor.

¿Es el adenoma hipofisario más frecuente?

Depende de cómo se mire. Si se clasifican por la hormona que producen en exceso de forma clínicamente evidente, el prolactinoma es el más frecuente (50-60 %). Pero si se clasifican por el linaje celular de origen, incluyendo los silentes, los adenomas del linaje gonadotropo son los más numerosos: representan entre el 40 y el 65 % de todos los adenomas hipofisarios intervenidos quirúrgicamente, porque la inmensa mayoría de los macroadenomas «no funcionantes» son gonadotropinomas silentes.

¿Tiene relación con el hipogonadismo?

Sí, pero no por la vía que cabría esperar. Paradójicamente, el gonadotropinoma no suele causar hipogonadismo por exceso de gonadotropinas, sino por defecto: al crecer como macroadenoma, comprime el tejido hipofisario sano circundante y compromete la secreción de las gonadotropinas funcionales normales, además de otras hormonas adenohipofisarias.

Referencias

1. Manual MSD (versión para profesionales). Tumores hipofisarios.
2. Villabona C, et al. Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los tumores hipofisarios no funcionantes y gonadotropinomas. Endocrinol Nutr. 2005;53(1):13-18.
3. Sociedad Española de Anatomía Patológica. Patología de los adenomas hipofisarios.
4. Chanson P, et al. Updating the Landscape for Functioning Gonadotroph Tumors. Medicina. 2022;58(8):1071.