Anticuerpos antinucleares (ANA)

Qué son los anticuerpos antinucleares

Bajo la denominación de anticuerpos antinucleares se agrupa una familia de inmunoglobulinas capaces de unirse a componentes del núcleo celular: ácidos nucleicos, histonas, ribonucleoproteínas y otras proteínas asociadas a la cromatina o al aparato de procesamiento del ARN. La sigla ANA procede del inglés antinuclear antibodies. El término combina el prefijo griego ἀντί (antí, «contra») con el latín nucleus, diminutivo de nux («nuez»), que los anatomistas del siglo XVII adoptaron para designar la estructura central de la célula por su forma redondeada y compacta.

Su historia arranca en 1948, cuando Malcolm Hargraves, del laboratorio de la Clínica Mayo, identificó en la médula ósea de pacientes con lupus una célula peculiar: un neutrófilo que había fagocitado material nuclear de otra célula dañada. A esa formación se la bautizó como célula LE. Once años después, Holman demostró que el fenómeno dependía de anticuerpos séricos dirigidos contra constituyentes nucleares; los ANA dejaban de ser una curiosidad morfológica para convertirse en un dato analítico reproducible.

Antígenos diana y diversidad del grupo

El término ANA resulta engañoso si se interpreta como un único anticuerpo. Se trata, en realidad, de decenas de especificidades distintas, cada una dirigida contra un componente concreto del núcleo. Algunas de las más relevantes son los anticuerpos anti-ADN bicatenario, los antihistona, los dirigidos contra antígenos nucleares extraíbles (o ENA, por sus siglas en inglés) como anti-Sm, anti-Ro y anti-La, y los anticentrómero.

Conviene señalar que, pese al nombre, la prueba de ANA también capta anticuerpos contra ciertos componentes citoplasmáticos (mitocondrias, ribosomas, aparato de Golgi) cuando se emplea la técnica de inmunofluorescencia indirecta sobre células HEp-2, lo que amplía el espectro real de la determinación más allá de lo que el nombre sugiere.

Inmunofluorescencia indirecta y patrones de tinción

La técnica de referencia para la detección de ANA sigue siendo la inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre líneas celulares HEp-2, derivadas de un carcinoma epidermoide de laringe humana cuyas células, de gran tamaño nuclear, permiten visualizar con claridad los distintos patrones de fluorescencia.

Cuando el suero del paciente contiene ANA, estos se fijan a las estructuras nucleares de las células HEp-2 y, tras añadir un segundo anticuerpo marcado con fluoresceína, se observan al microscopio de fluorescencia ultravioleta. El resultado se informa con dos datos: el título (la máxima dilución del suero a la que aún se detecta fluorescencia, por ejemplo 1/160 o 1/320) y el patrón de tinción.

Los patrones principales son cuatro. El homogéneo tiñe todo el núcleo de manera uniforme y se asocia a anticuerpos antihistona o anti-ADN bicatenario. El moteado (fino o grueso) refleja la presencia de anticuerpos contra ENA y aparece en varias conectivopatías. El nucleolar se vincula sobre todo con la esclerodermia, mientras que el de centrómero se asocia a la forma limitada de esclerosis sistémica. En la práctica, más del 90 % de las muestras positivas presentan combinaciones de dos o más patrones.

Valor del resultado positivo y sus limitaciones

Un dato que conviene tener presente es que entre el 5 y el 15 % de la población sana, según la serie y el punto de corte utilizado, muestra ANA positivos a títulos bajos. La prevalencia aumenta con la edad, especialmente en mujeres mayores de 65 años, y ciertos medicamentos (algunos antihipertensivos, antiarrítmicos y tuberculostáticos) pueden inducir positividad transitoria. Por esta razón, un resultado aislado de ANA positivo carece de valor clínico si no se acompaña de un cuadro compatible.

Su utilidad reside en la alta sensibilidad para las conectivopatías sistémicas. Más del 95 % de los pacientes con lupus eritematoso sistémico presentan ANA positivos; los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2019 exigen un ANA positivo como requisito de entrada antes de sumar el resto de criterios. La sensibilidad también es elevada en la esclerosis sistémica y en la enfermedad mixta del tejido conectivo.

La especificidad, en cambio, es baja. Solo entre el 11 y el 13 % de las personas con un ANA positivo acaban recibiendo la confirmación de un lupus. Los ANA pueden aparecer también en tiroiditis autoinmune, hepatitis autoinmune, infecciones virales y, como ya se ha mencionado, en individuos sanos. Es un cribado, no una confirmación.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede el nombre «anticuerpo antinuclear»?

El término se acuñó en inglés (antinuclear antibody) a finales de los años cincuenta del siglo XX, cuando se demostró que el fenómeno de la célula LE, descrito por Hargraves en 1948, se debía a anticuerpos séricos capaces de unirse a componentes del núcleo celular. La raíz nucleus viene del latín y significaba, en origen, «parte interior de la nuez».

¿Un resultado positivo de ANA significa que tengo lupus?

No. La mayoría de las personas con ANA positivos no tienen lupus ni ninguna otra enfermedad autoinmune. Los ANA son una prueba de cribado con alta sensibilidad pero baja especificidad: detectan la gran mayoría de los casos de lupus, pero también dan positivo en personas sanas y en otros procesos. Si el resultado es positivo y existe sospecha clínica, se solicitan pruebas más específicas como los anticuerpos anti-ADN bicatenario o el anti-Sm.

¿Es lo mismo ANA que autoanticuerpo?

Estrictamente, no. Los ANA son un subgrupo dentro de los autoanticuerpos. Existen autoanticuerpos dirigidos contra estructuras citoplasmáticas, de superficie celular o extracelulares que no son ANA. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), por ejemplo, reconocen enzimas del citoplasma del neutrófilo y constituyen una categoría independiente.

¿Pueden los ANA desaparecer con el tiempo?

Sí, sobre todo cuando la positividad se relaciona con una infección viral reciente o con la toma de determinados medicamentos. Al resolverse la causa, los títulos suelen descender hasta negativizarse. En las enfermedades autoinmunes establecidas, los ANA tienden a permanecer positivos de forma crónica.

¿Qué diferencia hay entre el título y el patrón de un ANA?

El título indica la concentración relativa de anticuerpos en el suero: un título de 1/640 implica mayor cantidad que uno de 1/80. Títulos altos se asocian con mayor probabilidad de enfermedad autoinmune, pero no la confirman. El patrón refleja la localización del antígeno diana dentro de la célula (homogéneo, moteado, nucleolar, centrómero) y orienta sobre qué autoanticuerpos concretos podrían estar presentes.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Prueba de anticuerpos antinucleares.
2. American College of Rheumatology. Anticuerpos antinucleares (ANA).
3. MSD Manual (versión para profesionales). Lupus eritematoso sistémico.
4. Cabiedes J, Núñez-Álvarez CA. Anticuerpos antinucleares. Reumatología Clínica. 2010;6(4):224-230.