Acetato megestrol

Qué es el acetato de megestrol

El acetato de megestrol es un fármaco de naturaleza esteroidea que pertenece al grupo de los progestágenos sintéticos. Desde el punto de vista químico es un éster: el grupo hidroxilo en posición 17α del megestrol se ha acetilado con anhídrido acético, dando lugar a un compuesto más estable y absorbible que la molécula sin esterificar. La fórmula molecular es C₂₄H₃₂O₄ y la masa molar 384,5 g/mol.

Su nombre genérico se construye según las normas de denominación común internacional para progestinas. La raíz -gestr- procede de gestación y remite a la familia de las progestinas, sustancias que mantienen el endometrio gestante; el sufijo -ol, habitual en química orgánica, alude al grupo hidroxilo libre que la molécula presentaba originalmente en posición 17α antes de la esterificación. El prefijo me- hace referencia al grupo metilo añadido en posición 6 del esqueleto esteroideo, una modificación clave que distingue a este compuesto de la progesterona endógena. La voz acetato deriva del latín acetum (vinagre): designa la sal o el éster del ácido acético, presente aquí como grupo —OC(O)CH₃ unido al carbono 17.

Carl Djerassi, el químico austrobúlgaro firmante del trabajo original de 1959, está considerado uno de los padres de la píldora anticonceptiva moderna por su síntesis previa de la noretindrona. El acetato de megestrol fue, junto con el acetato de medroxiprogesterona, uno de los primeros frutos de la línea de investigación que Syntex desarrolló en México y California a mediados del siglo XX, basada en la transformación química de las saponinas extraídas del ñame mexicano (Dioscorea).

Estructura química y derivación de la progesterona

La progesterona, la hormona de la que deriva el acetato de megestrol, es un esteroide pregnano de 21 carbonos con dos grupos carbonilo (en C3 y C20) y un único doble enlace entre C4 y C5. Sobre este núcleo, el acetato de megestrol introduce tres modificaciones químicas que cambian sustancialmente su comportamiento farmacológico.

En primer lugar, la hidroxilación en C17 alfa, que da lugar a la subfamilia de los 17α-hidroxiprogestágenos (a la que pertenecen también el acetato de medroxiprogesterona, el caproato de hidroxiprogesterona y el acetato de ciproterona). La segunda modificación, la metilación en C6, refuerza la actividad gestágena y reduce la velocidad con la que el hígado degrada la molécula; el detalle no es menor, porque la progesterona natural sufre un metabolismo presistémico tan intenso que apenas resulta activa cuando se administra por boca. Una tercera modificación —un doble enlace adicional entre C6 y C7, de ahí la denominación química pregna-4,6-dien-3,20-diona— distingue al megestrol de su pariente más cercano, el acetato de medroxiprogesterona, que solo presenta el doble enlace 4-5.

Sobre este esqueleto modificado se añade finalmente el éster acético en C17, completando el compuesto. La esterificación —recurso clásico en química medicinal para retrasar el aclaramiento hepático— prolonga la vida media plasmática y permite que la administración oral resulte eficaz. La vida media del acetato de megestrol oscila habitualmente entre 13 y 105 horas, con un promedio próximo a las 34 horas.

Mecanismo molecular y receptores diana

El acetato de megestrol actúa principalmente como agonista del receptor de progestágenos, una proteína intracelular que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares. Al unirse al receptor en el citoplasma, el complejo fármaco-receptor se transloca al núcleo, se dimeriza y reconoce secuencias específicas del ADN denominadas elementos de respuesta a progesterona. Desde ahí modula la transcripción de un conjunto amplio de genes implicados en el ciclo menstrual, en la diferenciación endometrial y en el equilibrio hipotálamo-hipofisario.

Una de las consecuencias más relevantes de esa unión es la supresión de la liberación pulsátil de gonadotropinas. La acción gestágena potente sobre el eje hipotálamo-hipófisis frena la secreción hipofisaria de LH y FSH, lo que a su vez disminuye la producción gonadal de estrógenos y andrógenos. Este efecto antigonadotropo explica buena parte de su perfil farmacológico.

Junto a la actividad progestágena principal, la molécula muestra una unión débil al receptor de glucocorticoides —un parentesco estructural con los corticoides que la literatura ha venido investigando desde los años noventa— y una afinidad parcial por el receptor de andrógenos. Carece, en cambio, de actividad estrogénica relevante. El mecanismo exacto por el que el fármaco estimula el apetito —su efecto orexígeno— no se conoce con precisión; las hipótesis más manejadas implican la vía glucocorticoide y la modulación de citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-1 e IL-6.

Descubrimiento y desarrollo en 1959

La síntesis original se publicó en julio de 1959 en el Journal of the American Chemical Society, firmada por Ringold, Ruelas, Batres y Djerassi. El grupo trabajaba entonces en Syntex, la compañía fundada en Ciudad de México en 1944 que protagonizó buena parte de la química esteroidea de la segunda mitad del siglo XX. La patente estadounidense correspondiente, US 2.891.079, recoge el método de obtención a partir del acetato de medroxiprogesterona mediante deshidrogenación con cloranil en presencia de ácido p-toluenosulfónico.

Pocos años después, en 1963, los British Drug Houses comenzaron a comercializar en el Reino Unido un anticonceptivo oral combinado con etinilestradiol (marca Volidan, 4 mg de acetato de megestrol y 50 µg de etinilestradiol). Era la primera aplicación clínica del compuesto y se enmarcaba en la oleada de progestinas sintéticas que siguió a la aprobación del Enovid en Estados Unidos en 1960. El equipo de investigación esteroidea de los BDH, dirigido por Hartley y Petrow, había descubierto a finales de los años cuarenta la importancia de la 6-metilación en el refuerzo de la actividad hormonal de los esteroides, un hallazgo que está en la base del diseño de la molécula.

El uso oncológico se desarrolló a lo largo de la década siguiente, conforme la literatura describió la afinidad del compuesto por los receptores de progesterona presentes en determinados tumores hormonodependientes. La aprobación regulatoria estadounidense para esa segunda indicación data de 1971. Más tarde, una observación incidental abrió un tercer terreno de uso: las pacientes oncológicas tratadas con dosis elevadas recuperaban peso, y ese efecto orexígeno —no buscado en el diseño original de la molécula— motivó el desarrollo de presentaciones específicas para el síndrome de anorexia-caquexia. La formulación nanocristalina comercializada en 2005 fue un paso adicional en esa línea, dirigido a corregir la variabilidad de absorción que la suspensión oral original presentaba en ayuno.

Diferenciación con otros derivados de la 17α-hidroxiprogesterona

Dentro de la familia de las progestinas derivadas de la 17α-hidroxiprogesterona, el acetato de megestrol convive con varias moléculas hermanas que comparten núcleo esteroideo pero divergen en los grupos sustituyentes y, por tanto, en el perfil de acción.

Megestrol no esterificado. La molécula original con grupo hidroxilo libre en C17. Durante décadas se consideró clínicamente irrelevante porque su biodisponibilidad oral era inferior a la del éster. La esterificación con ácido acético es lo que hizo viable la administración por boca.

Acetato de medroxiprogesterona. Comparte con el megestrol acetilado la 17α-acetilación y la 6α-metilación, pero no tiene el doble enlace 6,7. Es el otro progestágeno 17α-hidroxilado de uso clínico más extendido y se utiliza tanto por vía oral como en una formulación inyectable de depósito.

Caproato de hidroxiprogesterona. Aquí el éster en C17 no es acético sino caproico (un ácido graso de seis carbonos). El cambio prolonga drásticamente la vida media y obliga a la administración intramuscular. Fue una de las primeras progestinas sintéticas disponibles, descrita ya en 1954.

Acetato de ciproterona. Conserva el núcleo 17α-acetoxi-6-metil-pregnadieno del megestrol acetilado pero añade un anillo ciclopropano fusionado en C1-C2. La modificación le confiere una potente actividad antiandrogénica que el acetato de megestrol solo tiene en grado débil.

Caproato de megestrol. Análogo cercano del acetato pero con éster caproico, desarrollado en Rusia a comienzos de los 2000 y nunca comercializado a escala internacional.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra megestrol?

Es un nombre construido en laboratorio según las convenciones de denominación común internacional para progestinas. El segmento central -gestr- remite a gestación y agrupa al compuesto en la familia de las moléculas con actividad progestágena; el sufijo -ol alude al grupo hidroxilo libre que la estructura presentaba en posición 17α antes de la esterificación. La voz acetato, del latín acetum (vinagre), es el nombre químico habitual del éster del ácido acético, presente en el carbono 17 de la molécula final.

¿Qué diferencia hay entre el megestrol y el acetato de megestrol?

La diferencia es un único grupo funcional. El megestrol presenta un hidroxilo libre en C17; el acetato de megestrol tiene ese mismo hidroxilo esterificado con ácido acético. La modificación parece menor sobre el papel, pero altera radicalmente la farmacocinética: la forma esterificada se absorbe mejor por vía oral y resiste mejor el metabolismo hepático presistémico. En la práctica clínica solo se utiliza la forma acetilada.

¿Es lo mismo que el acetato de medroxiprogesterona?

No. Ambos pertenecen a la familia de progestinas 17α-hidroxiladas y comparten la metilación en C6 y la 17α-acetoxilación, pero el acetato de megestrol incorpora un doble enlace adicional entre C6 y C7 que el acetato de medroxiprogesterona no tiene. Esta diferencia estructural se traduce en perfiles de potencia y de afinidad por los distintos receptores esteroideos que no son intercambiables.

¿Por qué se sintetiza una hormona en lugar de utilizar la progesterona natural?

Por una razón muy concreta: la progesterona natural se absorbe mal y se degrada con enorme rapidez en el hígado, lo que impide alcanzar concentraciones útiles por vía oral. Los progestágenos sintéticos como el acetato de megestrol fueron diseñados precisamente para resolver ese problema. Las modificaciones químicas introducidas —metilación en C6, doble enlace 6,7, esterificación en C17— retrasan el aclaramiento hepático y prolongan la vida media plasmática hasta convertir el fármaco en activo por boca.

¿A qué hormonoterapia pertenece?

A la terapia hormonal con progestágenos. En el contexto oncológico se enmarca dentro de los antineoplásicos hormonales utilizados frente a tumores que expresan receptores de progesterona, especialmente en cáncer de endometrio y de mama avanzados.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Megestrol. MedlinePlus, información de medicinas.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de acetato de megestrol. Diccionario de cáncer del NCI.
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de acetato de megestrol. CIMA, AEMPS.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Caquexia en el cáncer. Hematología y oncología.