Piruvato deshidrogenasa

Qué es el complejo piruvato deshidrogenasa

El piruvato deshidrogenasa no es una sola enzima sino un complejo multienzimático de gran tamaño —uno de los mayores de la célula, con una masa molecular de varios millones de daltons— formado por múltiples copias de tres componentes catalíticos y dos enzimas reguladoras. Los tres componentes catalíticos son: E1 (piruvato deshidrogenasa propiamente dicha), que descarboxila el piruvato y necesita tiamina pirofosfato (TPP) como cofactor; E2 (dihidrolipoil transacetilasa), que transfiere el grupo acetilo resultante a la coenzima A utilizando ácido lipoico; y E3 (dihidrolipoil deshidrogenasa), que reoxida el ácido lipoico y cede los electrones al NAD⁺ para generar NADH, empleando FAD como grupo prostético intermedio.

El resultado neto de la reacción es: piruvato + CoA + NAD⁺ → acetil-CoA + CO₂ + NADH. Es una reacción irreversible, lo que tiene una consecuencia metabólica que conviene retener: los animales no pueden reconvertir el acetil-CoA en piruvato y, por tanto, no pueden sintetizar glucosa a partir de ácidos grasos (que se degradan a acetil-CoA). La gluconeogénesis a partir de lípidos es imposible en mamíferos precisamente porque este paso no tiene reversa.

El nombre del complejo se construye, como el de las demás oxidorreductasas, por el sustrato: "piruvato" identifica la molécula oxidada (del griego πῦρ, pyr, "fuego", por su obtención histórica mediante pirólisis); "deshidrogenasa" indica la eliminación de hidrógenos. El complejo es análogo estructural y mecanísticamente al de la α-cetoglutarato deshidrogenasa del paso 4 del ciclo de Krebs y al de la deshidrogenasa de los α-cetoácidos de cadena ramificada (implicada en el catabolismo de leucina, isoleucina y valina). Los tres comparten los componentes E1-E2-E3 y los mismos cinco cofactores vitamínicos.

Regulación: fosforilación y señales metabólicas

A diferencia de la mayoría de las enzimas metabólicas, que se regulan por alostería, el complejo PDH se regula principalmente por fosforilación reversible de la subunidad E1. La PDH quinasa fosforila E1 y la inactiva; la PDH fosfatasa la desfosforila y la reactiva. La lógica del sistema es directa: cuando la célula tiene energía de sobra (ATP alto, NADH alto, acetil-CoA abundante), la quinasa se activa, fosforila E1 y el complejo se apaga. Cuando la célula necesita energía (ADP alto, CoA libre abundante, NAD⁺ disponible, piruvato acumulado), la fosfatasa se activa y el complejo vuelve a funcionar. El calcio (Ca²⁺) estimula la fosfatasa, lo que conecta la activación del complejo con la contracción muscular y con la señalización hormonal: la misma señal que activa el trabajo mecánico activa la producción de combustible para ese trabajo.

La regulación importa clínicamente porque varias situaciones patológicas la alteran. En la inanición prolongada y en la diabetes descompensada, la relación acetil-CoA/CoA y NADH/NAD⁺ está desplazada a favor de los productos, el complejo permanece fosforilado e inactivo y la célula desvía el piruvato hacia la gluconeogénesis (en el hígado) o hacia la acumulación de lactato (en los tejidos periféricos).

Relevancia clínica: deficiencia de PDH y déficit de tiamina

La deficiencia congénita del complejo piruvato deshidrogenasa es una enfermedad metabólica hereditaria, la mayoría de las veces ligada al cromosoma X (por mutación del gen PDHA1, que codifica la subunidad α de E1). Al no poder convertir piruvato en acetil-CoA, la célula pierde el acceso al ciclo de Krebs para la glucosa y acumula ácido láctico: el resultado es una acidosis láctica que debuta en el periodo neonatal o en la primera infancia. Algunos pacientes desarrollan un cuadro de encefalopatía necrosante compatible con el síndrome de Leigh, con lesiones simétricas en ganglios basales y tronco cerebral. No existe un tratamiento curativo; la principal intervención dietética consiste en reducir la carga de glucosa y aumentar el aporte de ácidos grasos (que acceden al ciclo de Krebs como acetil-CoA por beta-oxidación, sin necesidad de PDH).

El complejo requiere cinco cofactores, todos derivados de vitaminas del grupo B: TPP (de la vitamina B₁, tiamina), ácido lipoico, CoA (del pantotenato, vitamina B₅), FAD (de la riboflavina, vitamina B₂) y NAD⁺ (de la niacina, vitamina B₃). El déficit nutricional de tiamina es, con diferencia, el más relevante en la práctica clínica: sin TPP, el componente E1 no puede descarboxilar el piruvato, el complejo se paraliza y el piruvato se desvía hacia lactato. Esa situación es la base metabólica del beriberi húmedo (insuficiencia cardíaca) y del beriberi seco (polineuropatía periférica), así como de la encefalopatía de Wernicke-Korsakoff, frecuente en el alcoholismo crónico. Es una de las preguntas clásicas de bioquímica en los exámenes de medicina: "¿Por qué el déficit de tiamina causa acidosis láctica?".

Preguntas frecuentes

¿La piruvato deshidrogenasa es una enzima del ciclo de Krebs?

No. Es la reacción que conecta la glucólisis con el ciclo de Krebs, pero formalmente no forma parte de él. Se la denomina a veces "reacción puente" o "descarboxilación oxidativa del piruvato". El ciclo comienza propiamente con la condensación del acetil-CoA con el oxalacetato (paso 1, citrato sintasa), y el acetil-CoA que entra es precisamente el producto de la piruvato deshidrogenasa.

¿Por qué los animales no pueden fabricar glucosa a partir de grasas?

Porque la reacción de la piruvato deshidrogenasa es irreversible: el acetil-CoA no puede reconvertirse en piruvato. Como la beta-oxidación de los ácidos grasos produce acetil-CoA, y este no puede volver atrás para generar piruvato ni oxalacetato, los mamíferos carecen de una vía neta de conversión de grasas en glucosa. Las plantas y ciertos microorganismos sí pueden hacerlo gracias al ciclo del glioxilato, ausente en los animales.

¿Qué cinco vitaminas necesita el complejo?

Tiamina (B₁, como TPP en E1), riboflavina (B₂, como FAD en E3), niacina (B₃, como NAD⁺ en E3), ácido pantoténico (B₅, como parte de la coenzima A en E2) y ácido lipoico (a veces clasificado como vitamina B, cofactor de E2). El déficit de cualquiera de ellas, especialmente de tiamina, compromete la función del complejo y desvía el piruvato hacia el lactato.

Referencias

1. Haddad A, Mohiuddin SS. Biochemistry, Citric Acid Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
2. Alabduladhem TO, Bordoni B. Physiology, Krebs Cycle. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH National Library of Medicine).
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Trastornos mitocondriales. MedlinePlus en español.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Metabolismo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.