DICCIONARIO MÉDICO
Leuprolide
El leuprolide —también denominado leuprorelina o leuprolida, según la nomenclatura— es un péptido sintético que actúa como agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Se administra de forma continua para provocar, tras una estimulación inicial transitoria, la desensibilización de los receptores hipofisarios de GnRH y la consiguiente supresión de la secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH). Figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El leuprolide es un nonapéptido sintético —una cadena de nueve aminoácidos, frente a los diez del decapéptido natural— diseñado como análogo de la GnRH. Se obtiene sustituyendo la glicina de la posición 6 por D-leucina y eliminando la glicina-amida terminal, dos cambios que le confieren una resistencia a la degradación enzimática unas veinte veces superior a la de la hormona endógena. Esa mayor estabilidad es, paradójicamente, lo que invierte su efecto: mientras que la GnRH natural estimula la hipófisis al llegar en pulsos breves cada 60 a 120 minutos, la presencia continua de un agonista resistente acaba silenciando la señal. El nombre "leuprolide" combina leu-, por la D-leucina introducida en la posición 6, con -pro-, de prolina (aminoácido en la posición 9 del análogo), y el sufijo -ide, habitual en la nomenclatura peptídica anglosajona. En la denominación común internacional (DCI) española se prefiere "leuprorelina", que desplaza el acento e integra la partícula -relin-, indicativa de relación con la familia de las -relinas (gonadorelina, nafarelina, triptorelina). Ambos nombres coexisten en la literatura. La forma farmacéutica habitual es el acetato de leuprolide. La GnRH endógena se segrega en el hipotálamo de forma pulsátil. Cada pulso llega a las células gonadotropas de la adenohipófisis, se une al receptor de GnRH, estimula la liberación de LH y FSH y se degrada con rapidez. La intermitencia es esencial: el receptor necesita períodos de "descanso" entre estímulos para reponerse en la superficie celular. Cuando se administra leuprolide de forma sostenida —mediante inyecciones depot mensuales, trimestrales o semestrales, o mediante un implante subcutáneo—, el receptor queda expuesto a un agonista permanente que no se degrada. Durante los primeros días se produce una oleada de LH y FSH (el llamado flare o efecto llamarada), que puede elevar transitoriamente los niveles de testosterona o estrógenos. Pero a partir de la segunda o tercera semana, los receptores de GnRH se internalizan, dejan de reponerse en la membrana y la célula gonadotropa se vuelve refractaria. La hipófisis deja de liberar LH y FSH, las gónadas dejan de recibir la orden de producir esteroides sexuales y se alcanza un estado de hipogonadismo funcional reversible. Es un mecanismo contraintuitivo: un agonista que, precisamente por actuar demasiado bien y sin descanso, acaba apagando la vía que estimula. El eje hipotálamo-hipófiso-gonadal se desconecta de forma farmacológica mientras dure la administración, y se restablece al suspenderla. El leuprolide no existiría sin el trabajo previo de Andrew V. Schally. En 1971, Schally y su equipo en la Universidad de Tulane determinaron la estructura del decapéptido hipotalámico responsable de la liberación de gonadotropinas —la GnRH, entonces llamada LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone)— y lograron su síntesis. Este hallazgo le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1977, compartido con Roger Guillemin y Rosalyn Yalow. Con la estructura del decapéptido en la mano, varios grupos farmacéuticos se lanzaron a diseñar análogos con mayor estabilidad. El leuprolide fue uno de los primeros: se patentó en 1973, se aprobó para uso médico en Estados Unidos en 1985 y se convirtió en el análogo de GnRH más utilizado en el mundo durante las décadas siguientes. En 1989 se introdujo la formulación depot de liberación prolongada, que eliminó la necesidad de inyecciones diarias y transformó la adherencia al compuesto. El leuprolide pertenece al grupo de los agonistas de GnRH con doble sustitución (posición 6 y posición 10). Comparte mecanismo general con otros análogos, pero se diferencia de ellos en la modificación aminoacídica concreta y en las formulaciones disponibles. La triptorelina sustituye la glicina de la posición 6 por D-triptófano (en lugar de D-leucina), lo que le confiere un perfil farmacocinético ligeramente distinto; se administra también en formulaciones depot mensuales, trimestrales o semestrales. La goserelina incorpora una sustitución adicional y se presenta como implante subcutáneo biodegradable. La nafarelina, con una sola sustitución en la posición 6, se administra como aerosol nasal. Y la histrelina se emplea en implantes subcutáneos de liberación anual. Todos ellos comparten el mecanismo de desensibilización y sus efectos clínicos son equivalentes en la mayoría de los contextos, pero la elección entre uno u otro depende de factores como la vía de administración, la duración del efecto depot y las preferencias del paciente y del equipo clínico. Los antagonistas de GnRH (degarelix, elagolix, relugolix), por su parte, bloquean directamente el receptor sin producir la estimulación inicial, lo que evita el efecto llamarada. De la combinación de leu- (por la D-leucina que sustituye al aminoácido natural en la posición 6 del péptido), -pro- (por la prolina presente en el análogo) y el sufijo -ide, convención de la nomenclatura peptídica anglosajona. La denominación internacional española, "leuprorelina", añade el infijo -relin- que agrupa a la familia de péptidos derivados de la gonadorelina. Sí. "Leuprolide" es la denominación más frecuente en la literatura anglosajona y en las formulaciones comercializadas con ese nombre (Lupron, Eligard). "Leuprorelina" es la DCI adoptada en la nomenclatura europea y española. Ambas se refieren al mismo péptido. Es la elevación transitoria de LH, FSH y esteroides sexuales que se observa durante los primeros días de la administración de un agonista de GnRH. Se debe a la estimulación inicial del receptor antes de que se produzca la desensibilización. En la práctica clínica puede requerir medidas de control, especialmente en pacientes con situaciones en las que una elevación hormonal brusca podría resultar problemática. El agonista (leuprolide, triptorelina, goserelina) estimula primero y después desensibiliza; el antagonista (degarelix, elagolix, relugolix) bloquea el receptor directamente desde el primer momento, sin fase de estimulación. El resultado final es similar —supresión del eje gonadal—, pero el camino para llegar difiere. Si desea profundizar en conceptos asociados al leuprolide, puede consultar las siguientes definiciones del Diccionario médico:Qué es el leuprolide
Desensibilización hipofisaria por estimulación continua
Andrew Schally y la síntesis del decapéptido
Diferenciación con otros análogos de la GnRH
Preguntas frecuentes
¿De dónde viene el nombre "leuprolide"?
¿Es lo mismo leuprolide que leuprorelina?
¿Qué es el efecto llamarada (flare)?
¿En qué se diferencia un agonista de un antagonista de la GnRH?
Referencias
Entradas relacionadas en el diccionario
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