Vorapaxar

Qué es el vorapaxar

La trombina no solo convierte el fibrinógeno en fibrina para formar el coágulo: es también uno de los activadores más potentes de las plaquetas. Lo hace al unirse al receptor PAR-1, un receptor de membrana que se activa por proteólisis (la propia trombina corta una porción del extremo extracelular del receptor, y el fragmento resultante actúa como ligando intramolecular). Ese mecanismo opera de forma completamente independiente de las vías del ADP y del tromboxano A₂, las dos dianas que bloquean los antiagregantes convencionales.

El vorapaxar (SCH 530348) es un antagonista competitivo y selectivo del PAR-1. Se administra por vía oral y su semivida es prolongada, del orden de varios días, lo que permite una dosificación diaria. La FDA lo aprobó en 2014 para la reducción de eventos aterotrombóticos en pacientes con antecedente de infarto de miocardio o con enfermedad arterial periférica. No se ha comercializado en España.

Mecanismo de acción sobre el receptor PAR-1

Los receptores activados por proteasas son una familia de receptores acoplados a proteína G que se activan mediante un mecanismo inusual: una proteasa (en este caso, la trombina) escinde el extremo amino-terminal del receptor, generando un nuevo extremo que funciona como ligando tethered (ligando anclado). Esa activación desencadena dentro de la plaqueta una cascada de señalización que conduce a cambios de forma, liberación del contenido granular y activación de la integrina GPIIb/IIIa, la vía final de la agregación.

Lo relevante para la farmacología es que las plaquetas humanas expresan dos receptores de trombina: PAR-1 y PAR-4. El PAR-1 se activa a concentraciones bajas de trombina y media la respuesta rápida; el PAR-4 requiere concentraciones mayores. El vorapaxar bloquea selectivamente el PAR-1. Eso significa que la plaqueta conserva cierta capacidad de respuesta a la trombina a través del PAR-4, un detalle que puede tener implicaciones en el equilibrio entre eficacia antitrombótica y riesgo hemorrágico.

El ensayo TRA 2P-TIMI 50

La evidencia principal del vorapaxar procede del ensayo TRA 2P-TIMI 50, publicado en el New England Journal of Medicine en 2012 por Morrow y colaboradores. Incluyó 26.449 pacientes con aterosclerosis estable y antecedente de infarto de miocardio, ictus isquémico o enfermedad arterial periférica. Los participantes recibieron vorapaxar o placebo añadido a la terapia antiagregante estándar (ácido acetilsalicílico solo, o ácido acetilsalicílico más un tienopiridínico).

Tras una mediana de seguimiento de treinta meses, el vorapaxar redujo el objetivo compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus. El beneficio fue más claro en los pacientes con antecedente de infarto. Pero el ensayo reveló también la otra cara de la moneda: un aumento significativo del riesgo de hemorragia moderada o grave, incluida la hemorragia intracraneal. En los pacientes con antecedente de ictus o accidente isquémico transitorio, el riesgo hemorrágico intracraneal fue tan elevado que el comité de seguridad recomendó suspender el fármaco en ese subgrupo durante el propio ensayo. La consecuencia fue directa: el ictus previo quedó como contraindicación absoluta.

Situación regulatoria y comercialización

La FDA aprobó el vorapaxar en mayo de 2014, restringido a pacientes con antecedente de infarto de miocardio o enfermedad arterial periférica y sin historia de ictus ni accidente isquémico transitorio. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) autorizó su comercialización bajo condiciones similares, pero el fármaco no llegó a introducirse en el mercado español. Su nicho terapéutico es estrecho: se dirige a pacientes de alto riesgo aterotrombótico en los que el beneficio de añadir un tercer mecanismo antiagregante compensa el incremento del riesgo hemorrágico.

Preguntas frecuentes

¿En qué se diferencia el vorapaxar de los demás antiagregantes?

En la diana farmacológica. Los antiagregantes habituales bloquean la vía del tromboxano (ácido acetilsalicílico), la del ADP (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) o la integrina GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatida, tirofibán). El vorapaxar actúa sobre una vía diferente: la activación plaquetaria mediada por trombina a través del receptor PAR-1. Ninguno de los otros antiagregantes interfiere en esa ruta.

¿Por qué está contraindicado en pacientes con ictus previo?

Porque en el ensayo TRA 2P-TIMI 50, los pacientes con antecedente de ictus o accidente isquémico transitorio que recibieron vorapaxar presentaron un aumento inaceptable del riesgo de hemorragia intracraneal. El comité de seguridad del ensayo detuvo la administración del fármaco en ese subgrupo antes de que el estudio concluyera.

¿Está disponible en España?

No. La FDA lo aprobó en 2014 y la EMA concedió la autorización para la Unión Europea, pero el fármaco no se ha comercializado en el mercado español.

Referencias

1. Morrow DA et al. Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med 2012; 366: 1404-1413.
2. Sociedad Española de Cardiología. Vorapaxar y eventos aterotrombóticos en pacientes con aterosclerosis establecida.
3. American College of Cardiology. TRA 2P-TIMI 50: resumen del ensayo clínico.
4. Vademecum. Vorapaxar (B01AC26).