Tromboxano A2

Qué es el tromboxano A2

Químicamente, TXA2 es un compuesto bicíclico muy tensionado: un anillo oxetano de cuatro eslabones fusionado a un anillo oxano de seis, ambos con un átomo de oxígeno. Esa tensión estructural explica su inestabilidad. Basta que una molécula de agua rompa el anillo oxetano para que se convierta en tromboxano B2, ya sin actividad biológica. Su fórmula molecular es C20H32O5.

Mats Hamberg, Jan Svensson y Bengt Samuelsson lo identificaron en 1975, pero no pudieron aislarlo: su vida media de treinta segundos lo impedía. Propusieron la estructura a partir de experimentos indirectos, atrapando el compuesto con metanol, etanol o azida sódica y analizando los productos resultantes. La confirmación definitiva tardó diez años. En 1985, Sushil Bhagwat y su equipo lograron sintetizar en el laboratorio una molécula con la estructura propuesta y demostraron que se comportaba, en todos los ensayos biológicos disponibles, de forma indistinguible del TXA2 que fabrican las plaquetas humanas.

Mecanismo de acción: el receptor TP

El TXA2 actúa sobre un receptor de membrana acoplado a proteínas G, el receptor TP, codificado por el gen TBXA2R en el cromosoma 19. Fue el primer receptor de eicosanoides que se clonó. Existen dos variantes, alfa y beta, que resultan del corte y empalme alternativo de un mismo gen: la alfa predomina en las plaquetas y la placenta, mientras que la beta aparece sobre todo en el endotelio vascular.

La vía principal de señalización pasa por la proteína Gq. Al activarse, esta desencadena la fosfolipasa C, que genera los segundos mensajeros IP3 y DAG y libera calcio dentro de la célula. En la plaqueta, ese calcio cambia la forma de la célula, provoca la liberación del contenido de sus gránulos y expone los receptores de fibrinógeno que permiten que unas plaquetas se enganchen a otras. El receptor TP también se acopla a la familia G12/G13, que activa la proteína Rho y contrae el músculo liso: de ahí que el TXA2 no solo agregue plaquetas, sino que además estreche los vasos sanguíneos y los bronquios.

Diferenciación con sustancias relacionadas

También responde al receptor TP, aunque con menor afinidad, la prostaglandina H2, el mismo endoperóxido del que deriva el propio TXA2. El receptor, en ese sentido, no es exclusivo del tromboxano. Esa doble sensibilidad generó cierta confusión en los primeros estudios farmacológicos de los años setenta, cuando aún no se sabía si los efectos observados correspondían a uno u otro compuesto.

Frente a él actúa, desde el endotelio vascular sano, la prostaciclina: relaja el músculo liso y frena la activación plaquetaria, justo lo contrario del TXA2. El equilibrio entre ambas señales es uno de los mecanismos que mantienen la sangre fluida dentro de un vaso sano.

Preguntas frecuentes

¿Por qué es tan inestable el tromboxano A2?

Por su estructura. El anillo oxetano de cuatro miembros que forma parte de su molécula está muy tensionado y se rompe con facilidad al contacto con el agua, lo que lo convierte de forma espontánea en tromboxano B2, inactivo.

¿Cuántos aminoácidos tiene el receptor del tromboxano A2?

343 en su isoforma alfa, la que predomina en plaquetas y placenta. La isoforma beta, más presente en el endotelio, tiene 407.

¿Cómo se confirmó que la estructura propuesta en 1975 era correcta?

Mediante síntesis total. Como el TXA2 natural no se podía aislar ni conservar el tiempo suficiente para estudiarlo directamente, Sushil Bhagwat y su equipo fabricaron en 1985 una molécula con la estructura bicíclica que Hamberg, Svensson y Samuelsson habían propuesto una década antes, y comprobaron que se comportaba igual que el compuesto biológico en los ensayos de agregación plaquetaria y contracción vascular.

¿Actúa el tromboxano A2 solo sobre las plaquetas?

No. A través del mismo receptor TP también contrae el músculo liso de los vasos sanguíneos y de los bronquios, porque ese receptor se acopla, además de a la vía que activa las plaquetas, a una segunda vía que actúa sobre la proteína Rho.

Referencias

1. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1975.
2. Bhagwat SS, Hamann PR, Still WC, Bunting S, Fitzpatrick FA. Synthesis and structure of the platelet aggregation factor thromboxane A2. Nature, 1985.
3. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Gen TBXA2R.
4. Reactome. Thromboxane signalling through TP receptor.