Ciclooxigenasa

Qué es la ciclooxigenasa

El nombre describe la reacción que cataliza: una ciclooxigenación, es decir, la incorporación de dos moléculas de oxígeno al ácido araquidónico para formar un endoperóxido cíclico (la prostaglandina G2). Es, por tanto, una oxigenasa que genera un producto con estructura de anillo. La misma proteína posee además actividad peroxidasa, capaz de reducir la PGG2 a PGH2, el intermediario inestable del que derivan todos los prostanoides.

El trabajo de John R. Vane en la década de 1970 fue determinante para comprender esta enzima. En 1971, Vane demostró que la aspirina bloqueaba la producción de prostaglandinas al inhibir la ciclooxigenasa, lo que explicó por primera vez el mecanismo de acción del analgésico más consumido del mundo. Once años después, en 1982, Vane recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina junto con Sune K. Bergström y Bengt I. Samuelsson, por sus trabajos sobre las prostaglandinas y sustancias biológicamente activas relacionadas.

Isoformas: COX-1 y COX-2

Durante décadas se asumió que la ciclooxigenasa era una enzima única, expresada de forma constitutiva en la mayoría de los tejidos. A principios de los años noventa se identificó una segunda isoforma, inducible, y la imagen se complicó considerablemente.

COX-1 está presente en muchos tejidos de manera constante, sin necesidad de un estímulo externo. Su gen, localizado en el cromosoma 9, codifica una proteína de unos 576 aminoácidos con un peso molecular cercano a 69 kDa. Las prostaglandinas que genera cumplen funciones de mantenimiento: protección de la mucosa gástrica (al estimular la secreción de moco y bicarbonato), regulación del flujo sanguíneo renal y agregación plaquetaria mediada por el tromboxano A2. En las plaquetas, que carecen de núcleo y no pueden sintetizar proteínas nuevas, la COX-1 es la única isoforma disponible.

Con COX-2 la situación es otra. Su expresión basal es muy baja en la mayoría de tejidos, pero se dispara ante señales inflamatorias: citocinas como la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral, factores de crecimiento, endotoxinas bacterianas. El gen se localiza en el cromosoma 1 y produce una proteína de 581 aminoácidos con una homología superior al 60 % respecto a COX-1. La diferencia clave está en el canal de acceso al sitio catalítico, que en COX-2 es algo más amplio, un detalle estructural que ha permitido diseñar inhibidores selectivos capaces de distinguir entre ambas isoformas.

La cascada del ácido araquidónico y los prostanoides

El ácido araquidónico se encuentra esterificado en los fosfolípidos de la membrana celular. Cuando la célula recibe un estímulo (inflamatorio, mecánico, químico), la fosfolipasa A2 lo libera. A partir de ahí, dos familias enzimáticas compiten por el sustrato: la vía de la ciclooxigenasa y la de la lipooxigenasa, que conduce a los leucotrienos.

Por la vía COX, el ácido araquidónico se transforma primero en PGG2 (actividad ciclooxigenasa) y luego en PGH2 (actividad peroxidasa). Esta PGH2 tiene una vida media brevísima y es convertida por sintasas específicas de cada tejido en distintos prostanoides: PGE2 y PGD2 en tejidos inflamados, PGI2 (prostaciclina) en el endotelio vascular, TXA2 (tromboxano A2) en las plaquetas. Cada uno de estos productos actúa sobre receptores de membrana propios y desencadena respuestas fisiológicas diferentes. El equilibrio entre prostaciclina (vasodilatadora y antiagregante) y tromboxano (vasoconstrictor y proagregante) es uno de los ejes mejor estudiados de la hemostasia.

Relevancia farmacológica de la inhibición de la COX

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ejercen su efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio precisamente por inhibir la ciclooxigenasa. Ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco bloquean ambas isoformas de forma no selectiva, lo que explica tanto su eficacia como sus efectos adversos gastrointestinales: al suprimir la COX-1 gástrica, disminuyen la síntesis de prostaglandinas protectoras de la mucosa.

La aspirina merece mención aparte. Acetila irreversiblemente un residuo de serina en el canal de acceso del sitio activo de la COX. En las plaquetas, que no pueden regenerar la enzima por carecer de núcleo, esa inhibición dura toda la vida de la célula (entre 7 y 10 días). De ahí su uso como antiagregante en la prevención cardiovascular a dosis bajas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre ciclooxigenasa?

Describe la reacción que la enzima cataliza: una ciclooxigenación, la incorporación de oxígeno molecular al ácido araquidónico para generar un endoperóxido con estructura cíclica. El nombre alternativo, prostaglandina-endoperóxido sintasa, es más largo pero igualmente descriptivo.

¿Qué relación tiene la COX con la aspirina?

La aspirina inhibe la COX de forma irreversible al acetilar un residuo de serina en su sitio activo. Fue John R. Vane quien lo demostró en 1971, un hallazgo que le valió el Nobel de 1982. En las plaquetas, esa inhibición permanente reduce la formación de tromboxano A2 y constituye la base de su uso como antiagregante.

¿Existe una COX-3?

En 2002, el grupo de Daniel Simmons describió una variante de splicing de COX-1 que fue denominada COX-3. Se expresaba preferentemente en corteza cerebral y corazón, y se postuló como posible diana del paracetamol. Su relevancia fisiológica en humanos sigue sin estar firmemente establecida, y la mayoría de los textos de referencia la mencionan como una hipótesis pendiente de confirmación más que como una tercera isoforma consolidada.

¿Es lo mismo ciclooxigenasa que lipooxigenasa?

No. Ambas enzimas parten del ácido araquidónico, pero generan familias de mediadores distintas. La ciclooxigenasa produce prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina); la lipooxigenasa produce leucotrienos y lipoxinas. Las dos vías coexisten en muchas células y, en condiciones inflamatorias, se activan de forma simultánea.

Referencias

1. Revista Española de Reumatología. Fisiopatología de la ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2.
2. The Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982.
3. MedlinePlus. Analgésicos.
4. Manual MSD (versión para profesionales). Farmacodinámica.