Región bisagra

Qué es la región bisagra

En la estructura en Y de un anticuerpo, la región bisagra se sitúa entre el dominio C_H1 y el dominio C_H2 de cada cadena pesada. No forma un dominio globular como los demás segmentos de la cadena: es una secuencia extendida, sin estructura terciaria compacta, que actúa literalmente como una bisagra mecánica. Gracias a ella, los dos brazos Fab pueden abrirse, cerrarse y rotar de forma independiente respecto al tronco Fc, ajustando el ángulo entre los dos paratopos para encajar con la disposición espacial de los epítopos sobre una superficie antigénica.

El nombre "bisagra" es una traducción directa del inglés hinge, que a su vez se introdujo en la nomenclatura inmunológica cuando los estudios de microscopía electrónica y de digestión enzimática demostraron que esa zona era a la vez el punto de flexibilidad y el punto de corte preferente de las proteasas. La papaína, por ejemplo, corta justo por encima de los puentes disulfuro intercatenarios de la bisagra, generando dos Fab y un Fc; la pepsina corta por debajo, dejando un F(ab')₂ bivalente.

Composición y particularidades estructurales

La región bisagra es rica en prolina, un aminoácido cuyo anillo pirrolidínico impide la formación de hélices alfa y confiere a la cadena una conformación extendida y flexible. También es rica en cisteína: los puentes disulfuro entre las dos cadenas pesadas se forman precisamente en la bisagra, y son los que mantienen unidas las dos mitades del anticuerpo. La combinación de flexibilidad (prolina) y cohesión (cisteínas) define el comportamiento mecánico de la zona.

La longitud de la bisagra varía notablemente entre las subclases de IgG humana. La IgG1 tiene una bisagra de unos 15 aminoácidos con dos puentes disulfuro intercatenarios. La IgG2, más corta y rígida, posee cuatro puentes disulfuro que restringen la movilidad de los brazos Fab. La IgG3 es la excepción llamativa: su bisagra consta de unos 62 aminoácidos organizados en repeticiones ricas en prolina, lo que la convierte en la subclase más flexible y, al mismo tiempo, la más sensible a la proteólisis. La IgG4 tiene una bisagra intermedia, pero con la particularidad de que sus puentes disulfuro intercatenarios son inestables y pueden abrirse, permitiendo el intercambio espontáneo de medios anticuerpos entre moléculas de IgG4 distintas (un fenómeno llamado intercambio de brazos Fab).

Inmunoglobulinas sin región bisagra

La IgM y la IgE carecen de región bisagra propiamente dicha. En su lugar, la cadena pesada μ y la cadena pesada ε poseen un dominio constante adicional (C_H2) que ocupa el espacio topológico de la bisagra. El resultado son moléculas más rígidas a nivel del monómero. En el caso de la IgM esto no limita su funcionalidad, porque la disposición pentamérica del anticuerpo completo genera flexibilidad global suficiente para acomodarse a antígenos de superficie; en la IgE, la rigidez del monómero se compensa con la unión de alta afinidad a los receptores FcεRI de los mastocitos, que no requiere movilidad de los brazos.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la región bisagra es tan sensible a las proteasas?

Porque su conformación extendida y su riqueza en prolina la hacen accesible a enzimas proteolíticas. No está protegida por la estructura globular compacta que caracteriza a los dominios de la cadena pesada. Esa vulnerabilidad es, de hecho, lo que permitió a Porter obtener los fragmentos Fab y Fc con papaína en 1959.

¿Todas las subclases de IgG tienen la misma bisagra?

No. La IgG3 tiene la bisagra más larga (unos 62 aminoácidos), lo que la hace especialmente flexible pero también más susceptible a la degradación. La IgG2 tiene la más corta y rígida, con cuatro puentes disulfuro. La IgG1 y la IgG4 se sitúan en un rango intermedio, aunque la IgG4 presenta la peculiaridad del intercambio espontáneo de brazos Fab.

¿Qué importancia tiene la bisagra en los anticuerpos monoclonales terapéuticos?

Considerable. Modificar la longitud, la composición o los puentes disulfuro de la bisagra permite ajustar la flexibilidad, la estabilidad y la susceptibilidad proteolítica de un anticuerpo monoclonal. En el diseño de anticuerpos biespecíficos y de proteínas de fusión Fc, la ingeniería de la bisagra es una de las estrategias habituales para optimizar el comportamiento del fármaco.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Anticuerpo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Componentes moleculares del sistema inmunitario. Anticuerpos.
3. Iáñez Pareja E. Las inmunoglobulinas y sus receptores. Curso de Inmunología General, Universidad de Granada.
4. Llorente L. Cincuentenario del descubrimiento de la estructura química de los anticuerpos. Reumatología Clínica, 2009.