Anticuerpo monoclonal

Qué es un anticuerpo monoclonal

Cuando un organismo se enfrenta a un antígeno, múltiples clones de linfocitos B se activan y secretan anticuerpos diversos, cada uno dirigido contra un epítopo distinto de la misma molécula. El suero resultante contiene esa mezcla: es lo que se llama una respuesta policlonal. Un anticuerpo monoclonal, en cambio, proviene de un solo clon, lo cual garantiza que cada molécula tiene idéntica estructura, la misma afinidad por la diana y el mismo isotipo de inmunoglobulina.

El término combina el griego μόνος (monos, "uno solo") con κλών (klōn, "brote", "rama"), en alusión a la descendencia celular única que genera el anticuerpo. La abreviatura internacional es mAb (del inglés monoclonal antibody). En textos clínicos y farmacéuticos se emplea también AcMo.

Köhler, Milstein y la técnica del hibridoma

Antes de 1975, obtener anticuerpos de una sola especificidad a escala suficiente para uso clínico no era posible. Los linfocitos B aislados de un animal inmunizado reconocen el antígeno deseado, pero mueren rápido en cultivo. Las células de mieloma, en cambio, proliferan de manera indefinida pero no producen anticuerpos útiles. César Milstein y Georges Köhler, trabajando en el Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge, resolvieron el problema fusionando ambos tipos celulares mediante polietilenglicol.

El resultado fue el hibridoma: una célula híbrida que heredaba la inmortalidad del mieloma y la capacidad de secretar un anticuerpo específico del linfocito B. Cada hibridoma podía cultivarse y expandirse para obtener cantidades ilimitadas de un anticuerpo idéntico. El trabajo les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1984, compartido con Niels Kaj Jerne por sus contribuciones a la teoría de la red idiotípica del sistema inmunitario.

De los ratones al anticuerpo humano

Los primeros monoclonales eran enteramente murinos (de ratón). Funcionaban bien en el laboratorio, pero al inyectarlos en seres humanos el organismo los reconocía como proteínas extrañas y generaba anticuerpos contra ellos, lo cual limitaba su eficacia y provocaba reacciones adversas. Resolver esa barrera inmunológica ocupó dos décadas de ingeniería de proteínas.

Se desarrollaron sucesivamente los anticuerpos quiméricos, en los que la región variable (la que reconoce al antígeno) procede del ratón y la constante es humana; los humanizados, donde solo las regiones hipervariables son murinas y el resto de la molécula es humano; y, finalmente, los completamente humanos, producidos mediante ratones transgénicos portadores de genes de inmunoglobulina humana o por tecnologías de presentación en fagos. La nomenclatura farmacéutica refleja esta evolución: el sufijo -omab identifica un monoclonal murino, -ximab uno quimérico, -zumab uno humanizado y -umab uno completamente humano.

Nomenclatura internacional de los monoclonales

Los nombres genéricos de los anticuerpos monoclonales siguen un sistema de sufijos establecido por la Organización Mundial de la Salud a través de las Denominaciones Comunes Internacionales (DCI). Todos terminan en -mab. Antes de ese sufijo, una sílaba identifica la diana (por ejemplo, -tu- para tumores, -li- para el sistema inmunitario, -ci- para aparato circulatorio), y la sílaba previa al sufijo indica el grado de humanización. Este sistema permite deducir, solo a partir del nombre, tanto el origen del anticuerpo como su indicación principal. En la práctica, las generaciones más recientes de monoclonales son casi todas humanizadas o humanas, de modo que los sufijos -omab y -ximab se encuentran sobre todo en fármacos desarrollados durante los años 80 y 90.

Diferenciación con anticuerpos policlonales

Un suero policlonal contiene anticuerpos producidos por múltiples clones de linfocitos B, cada uno reconociendo un epítopo distinto del antígeno. Esa diversidad le confiere robustez (si un epítopo está parcialmente oculto, otros anticuerpos pueden suplir la función), pero también variabilidad lote a lote. El anticuerpo monoclonal sacrifica esa diversidad a cambio de una especificidad y una reproducibilidad que los policlonales no pueden igualar: cada lote es bioquímicamente idéntico al anterior porque procede del mismo hibridoma o de la misma línea celular recombinante. Es esa uniformidad la que permite estandarizar técnicas y, sobre todo, la que ha hecho viable su uso como agentes farmacéuticos con dosis definidas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "monoclonal"?

Del griego μόνος ("uno solo") y κλών ("brote", "rama"). Un clon es una población de células descendientes de una sola célula progenitora. "Monoclonal" indica que el anticuerpo procede de un único clon de linfocitos B: todas las moléculas son copias idénticas entre sí.

¿En qué se diferencia un anticuerpo monoclonal de uno policlonal?

En la uniformidad. Un anticuerpo monoclonal reconoce un solo epítopo con una afinidad fija y reproducible. Un suero policlonal es una mezcla de anticuerpos que reconocen varios epítopos del mismo antígeno, con afinidades y concentraciones variables. En el laboratorio, los policlonales son más tolerantes a pequeñas variaciones en el antígeno; los monoclonales ofrecen más precisión y, sobre todo, consistencia entre lotes.

¿Qué significa el sufijo "-mab" en el nombre de un fármaco?

Identifica un anticuerpo monoclonal. Es una convención de la Organización Mundial de la Salud que se aplica a todos los monoclonales terapéuticos. Las sílabas que preceden al -mab informan sobre el origen del anticuerpo (murino, quimérico, humanizado o humano) y sobre la diana terapéutica para la que fue diseñado.

¿Cuándo se desarrolló el primer anticuerpo monoclonal?

En 1975. César Milstein y Georges Köhler publicaron la técnica del hibridoma, que permitía por primera vez producir anticuerpos idénticos en cantidades ilimitadas a partir de un único clon celular. El primer monoclonal aprobado para uso clínico en humanos fue el muromonab-CD3, autorizado por la FDA estadounidense en 1986 para prevenir el rechazo agudo de trasplantes de órganos.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Anticuerpos monoclonales.
2. Sociedad Americana Contra el Cáncer. Anticuerpos monoclonales y sus efectos secundarios.
3. Manual MSD, versión para público general. Inmunoterapia.
4. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de anticuerpo monoclonal. Diccionario de cáncer del NCI.